用于兽医学和人类医学预防和治疗的新疫苗制造技术

本发明专利技术涉及新疫苗、其在人类医学和兽医学中用于免疫预防和／或治疗假丝酵母属真菌病的用途及其制备方法，其中所述疫苗包含下述假丝酵母属菌株组合：ａ１）白假丝酵母ＣＣＭ８３５５，ａ２）光滑假丝酵母ＣＣＭ８３５６，ａ３）克鲁斯假丝酵母ＣＣＭ８３５７，和ａ４）免疫调节的痤疮丙酸杆菌菌株，以及任选的可药用赋形剂，例如载体，其中最终产物中接种剂菌株ａ１－ａ４的比例为ａ１∶ａ２∶ａ３∶ａ４＝１０－２０∶１０－２０∶１０－２０∶４０－７０。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及新疫苗、其在兽医学和人类医学中用于免疫预防和治疗假丝酵母属真菌病的用途，及其制备方法。
技术介绍
真菌病是由酵母和低等真菌造成的。约10,000个已知真菌变种中只有约300个变种是对人致病的。它们的有害效应一方面基于对活组织的直接攻击，另一方面基于产生真菌毒素及其间接效应，例如诱导变态反应。根据感染的位置，区分为全身性真菌病和浅表性真菌病。假丝酵母属(Candida)是一种具有众多可能致病物种的不产芽孢的芽酵母属。白假丝酵母病最常见的病原体是白假丝酵母菌(C.albicans)、季也蒙假丝酵母(C.guilliermondii)、克鲁斯假丝酵母(C.krusei)、近平滑假丝酵母(C.parapsilosis)、假热带假丝酵母(C.pseudotropicalis)、铁红假丝酵母(Candida pulcherrima)、星形假丝酵母(C.stellatoidea)、光滑假丝酵母(C. glabrata)和热带假丝酵母(C. tropicalis)。假丝酵母属真菌病是由假丝酵母属物种(主要是白假丝酵母)引起的机会性真菌病(真菌疾病)，其可表现为皮肤病或粘膜皮肤病，特别是口腔粘膜炎(鹅口疮)、食管炎、尿布红斑或外阴阴道炎。它们还可系统性地表现为威胁生命的全身白假丝酵母病，特别是在新生儿和免疫能力被破坏的患者中。这具体发生在施用细胞抑制剂或抗生素、类固醇或激素时，或肠胃外营养、恶性病、内分泌病或免疫缺陷的情况下。最近，由假丝酵母属引起的医院真菌病发生显著增多(参见例如 a Slovenskáfarmacie，第LI卷，第5版，2002年9月，226-235页)，且这些真菌病是住院病人发病率的主要原因，尤其是他们死亡率的主要原因。尽管用于治疗浅表性真菌病有大量活性物质选择，治疗全身性真菌病的可能性是非常有限的。 等人，Epidemiol.Microbiol.Immunol.，52，2003，No.1，25-33页的文章总结了遗传工程在研发针对真菌感染的新治疗剂时的作用。如上文所述，在过去几年中真菌感染的发生显著增多。这特别是由于具有被抑制的免疫体系的患者(例如移植受体、癌症和HIV患者)数量持续增多。另一方面，广谱抗真菌药的广泛使用产生大量抗性致病菌株，其进一步加重了该状况(参见例如Jarvis等人，Clinical Infectious Disease，1995，20，1526-30页；Beck-Sague等人，The Journal of Infectious Disease，1993，167，1247-51页；Gottfredson等人，Pathology，30，1998，405-418页； 等人，Epidemiol.Microbiol.Immunol.，51，2002，No.3，119-124页；Rex等人，Antimicrob.Agents Chemother.，39，1995，1-8页；Kunová，Epidemiol.Microbiol.Immunol.，51，2002，No.3，131-134页)。然而人最常见的真菌感染是阴道真菌感染。在本文中，问题在于这类感染很经常成为慢性的，并且在这些情况下局部并且大部分长时间给药的抗真菌药通常保持无效。以免疫为基础，制备针对真菌病的治疗剂描述于Bernardis等人，Infection and Immunity，1994年2月，509-519页；Bernardis等人，Infectionand Immunity，1997年8月，3399-3404页；de Bernardis等人，Infection andImmunity，2000年6月，3297-3304页；Martinez等人，Clinical MicrobiologyReviews，1998年1月，121-141页；Polonelli等人，Med.Mycol.，2000，38，Suppl.1281-292；Medling等人，Mycoses，1966，39，177-183页和《Candidaand Candidosis》；第二版，1988，Baillière Tindal W.B.Saunders，London中Odds F.C. 因此经过一些时间，已经进行许多努力以产生针对真菌感染，特别是针对假丝酵母属感染的疫苗。途径有多种。因此，CS 277 558描述了用于口服和/或局部治疗由酵母引起的慢性阴道炎和其他慢性粘膜炎症的疫苗，其中该疫苗还可与抗真菌药组合使用。该疫苗包含三种白假丝酵母菌株(CA 37、CA 91和CA 120)、克鲁斯假丝酵母菌株(CK 9)、光滑假丝酵母菌株(TG 15)和三个痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium aches)菌株(PA 3、PA 17和PA 530)。RU 2185842描述了枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)任选与两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)和/或乳杆菌属(Lactobacilli)菌株组合的制剂，其用于治疗特别是假丝酵母属引起的泌尿生殖感染。US 5,578,309、US 2002/0160009A1和WO 00/52053描述了来自白假丝酵母的磷酸甘露聚糖(phosphomannan)用于治疗假丝酵母属感染的用途，尤其是单克隆抗体用于针对假丝酵母属感染的被动免疫的用途。WO 96/07426公开了不含佐剂的疫苗，其肠内施用并含有已杀死的能够感染阴道的微生物，例如白假丝酵母、阴道加德纳菌(Gardnerellavaginalis)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)、阴道滴虫(Trichomonasvaginalis)或生殖器疱疹(Herpes genitalis)。US 6,099,853特别描述了用于治疗泌尿生殖感染的配方，其为含有8到14个不同的灭活非致病性菌株的栓剂形式，所述菌株为大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、奇异变形菌(Proteus mirabilis)、摩氏变形菌(Proteus morganii)和粪链球菌(Streptococcus faecalis)。US 4,732,763的主旨是含有用于被动或自动免疫女性生殖道的微粒的抗体和抗原。US 5,288,639描述来自假丝酵母属的多肽序列和由此产生用于治疗和诊断真菌病(特别是假丝酵母属真菌病)的抗体的用途，所述多肽序列与其他生物的已知应激蛋白具有高度同源性。另一方面，US 4,678,748公开了用于产生免疫生物制品的方法，所述制品用于诊断、预防和/或治疗季也蒙假丝酵母感染。专利技术详述本专利技术首先涉及含有下述假丝酵母属菌株组合的新疫苗a1)白假丝酵母CCM 8355， a2)光滑假丝酵母CCM 8356，a3)克鲁斯假丝酵母CCM 8357，和a4)免疫调节的痤疮丙酸杆菌菌株，以及任选的一种或多种赋形剂如介质、填充剂或载体，其中最终产物中组分a1-a4的比例为a1∶a2∶a3∶a4＝10-20∶10-20∶10-20∶40-70。另外，本专利技术涉及用于制备本专利技术疫苗的方法。本专利技术的疫苗用于人类医学及兽本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含下述假丝酵母属菌株组合的疫苗：ａ１）白假丝酵母ＣＣＭ８３５５，ａ２）光滑假丝酵母ＣＣＭ８３５６，ａ３）克鲁斯假丝酵母ＣＣＭ８３５７，和ａ４）免疫调节的痤疮丙酸杆菌菌株，以及任选的一种或多种赋形剂，其中最终产物中组分ａ１－ａ４的比例是ａ１∶ａ２∶ａ３∶ａ４为１０－２０∶１０－２０∶１０－２０∶４０－７０。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 2004-9-24 10 2004 046 391.31.包含下述假丝酵母属菌株组合的疫苗a1)白假丝酵母CCM 8355，a2)光滑假丝酵母CCM 8356，a3)克鲁斯假丝酵母CCM 8357，和a4)免疫调节的痤疮丙酸杆菌菌株，以及任选的一种或多种赋形剂，其中最终产物中组分a1-a4的比例是a1∶a2∶a3∶a4为10-20∶10-20∶10-20∶40-70。2.根据权利要求1的疫苗，其中免疫调节痤疮丙酸杆菌菌株(a4)为痤疮丙酸杆菌CCM7083。3.根据权利要求1或2的疫苗，其中a1∶a2∶a3∶a4的比例为15-20∶15-20∶15-20∶40-55。4.根据权利要求1或2的疫苗，其中a1∶a2∶a3∶a4的比例为10-15∶10-15∶10-15∶55-70。5.根据前述任一项权利要求的疫苗，其中所有疫苗菌株a1到a4的总干重为每待施用剂量2到10mg。6.根据前述任一项权利要求的疫苗，其中最终产物中总甲醛含量低于0.02wt％。7.根据前述任一项权利要求的疫苗，其肠胃外、口或局部施用。8.根据权利要求7的疫苗，其局部、阴道或直肠施用。9.根据权利要求7的口服疫苗，其中a1∶a2∶a3∶a4的比例为10∶10∶10∶70。10.根据权利要求7的阴道施用的疫苗，其中a1∶a2∶a3∶a4的比例为15∶15∶15∶55。11.根据权利要求7的直肠施用的疫苗，其中a1∶a2∶a3∶a4的比例为20∶20∶20∶40。12.根据前述任一项权利要求的疫苗，其配制为胶囊剂、片剂、锭剂、软锭剂、糖浆剂、口服混悬剂、口服乳剂、球剂、丸剂、栓剂、阴道珠剂、针剂、预装注射器、气雾剂、吹入剂或漱口剂。13.根据前述任一项权利要求的疫苗，其用于预防和/或治疗局部、皮肤或粘膜皮肤和/或全身性白假丝酵母病。14.根据权利要求13的疫苗，其中局部白假丝酵母病影响生殖道、生殖泌尿道、口腔、胃肠道、乳腺、耳道或皮肤的外部粘膜。15.根据权利要求14的疫苗，其用于预防和/或治疗口腔粘膜炎(鹅口疮)、食管炎、尿布红斑或外阴阴道炎。16.根据权利要求13的疫苗，其中全身性白假丝酵母病选自全身性系统念珠菌病、念珠菌血症、急性血源性播散白假丝酵母病、慢性播散白假丝酵母病、念珠菌性心内膜炎、念珠菌性心包炎、脓性静脉炎、念珠菌性脑膜炎、念珠菌性肺炎、念珠菌性骨髓炎、念珠菌性纵隔炎、念珠菌性关节炎、口咽和食管白假丝酵母病。17.根据权利要求1到16任一项的疫苗，其用于兽医学。18.根据权利要求1到16任一项的疫苗，其用于人类医学。19.用于制备根据权利要求1到18任一项的疫苗的方法，其包括1) 独立培养疫苗菌株a1到a4；2) 通过甲醛灭活假丝酵母属菌株a1到a3；3) 热灭活丙酸杆菌属菌株a4；4) 冻干灭活的菌株；以及5)...

【专利技术属性】
技术研发人员：D布朗，V弗尔扎尔，L比特纳，D考卡洛娃，
申请(专利权)人：里姆瑟药物股份公司，拜耳维塔股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]