治疗糖尿病的方法技术

本发明专利技术提供了治疗或预防糖尿病的方法，该方法包括给予能够刺激胰岛β细胞活性但不结合或激活ＥｒｂＢ１或ＥｒｂＢ４受体的多肽。也提供了诊断糖尿病的方法，即采用该多肽和含有该多肽的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及糖尿病的治疗或预防，具体涉及多肽或相应核酸分子在治疗或预防1型或2型糖尿病，或者延迟其发病中的应用。背景将本说明书中引用的所有参考文献，包括任何专利或专利申请纳入本文作参考。不承认任何参考文献构成现有技术。参考文献的讨论陈述了作者的主张，本申请人保留质询引用文献的准确性和针对性的权利。应明确理解，虽然本文提及了许多现有技术公开物，但在澳大利亚或任何其它国家，此参考文献不能说明任何这些文献形成了本领域常识的一部分。糖尿病是影响人类的最常见的严重代谢病。可将其定义为慢性高血糖症，即由于相对或绝对缺少胰岛素的作用，血液中糖过多。糖尿病分为两种主要形式1和2型糖尿病。1型糖尿病也称为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)，它是与产生胰岛素的胰腺β-细胞几乎全部缺失相关的自身免疫病。这种β-细胞缺失导致终身的胰岛素依赖性。1型糖尿病可发生于任何年龄，估计约1％的新生儿在其生命中会患此病。2型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)指特征为血液中葡萄糖水平高(高血糖症)和胰岛素抗性的一组疾病，发生于胰腺β细胞功能受损的患者。1型患者中缺少胰岛素和2型糖尿病的胰岛素抗性导致从血流中吸收的糖减少，因此血液中累积过多糖。这两种类型的糖尿病都伴随着寿命预期缩短和重要病症，如血管病、失明和动脉粥样硬化。提出了称为LADA(成年人的潜伏性自身免疫糖尿病)的一种新型糖尿病，以描述诊断有2型糖尿病、也具有1型糖尿病的免疫学证据(因为他们呈抗-Gad抗体阳性)的成年人。糖尿病是发达国家最普遍的慢性疾病之一，是死亡的主要原因。除临床发病率和死亡率外，糖尿病的经济成本巨大，仅在美国每年就超过$900亿，预计到2010年糖尿病的流行将增加两倍以上，主要是由于与肥胖相关的2型糖尿病。非欧裔人群发生糖尿病的风险显著增加。不远的将来，糖尿病在亚洲，包括南亚会非常流行。这些个体在没有严重肥胖的情况下发生糖尿病，因此胰岛素缺陷可能是其疾病的主要成分。此外，在印度发现了与低胰岛素水平相关的两类糖尿病(涉及营养不良，纤维结石性胰腺糖尿病和蛋白质缺陷型胰腺糖尿病)。胰岛素由胰腺郎格罕氏岛的β-细胞产生。在胰腺发育期间，胰岛前体细胞增殖，并最终分化为四种主要胰岛细胞类型之一。认为β-细胞的形成具体受各种生长因子、细胞因子和激素作用的调节。β-细胞的数量和功能对维持葡萄糖代谢很重要，β-细胞数量和/或功能的严重降低导致糖尿病发病。现在确定的是，β-细胞质量(mass)是通过损失和从前体细胞新生之间的平衡维持的。当胰岛素抗性使胰岛素需求显著提高(例如由于肥胖)时，刺激了β-细胞新生。这导致β-细胞质量的扩大，并维持葡萄糖代谢。如果此代偿机制受损，例如在2型糖尿病中，就破坏了葡萄糖代谢。近年来的研究证明，在2型糖尿病的动物模型中，β-细胞新生受损。因此，刺激β-细胞新生的因素应该能有效预防糖尿病发病，从而代表了可能有用的治疗方法。治疗所有形式的糖尿病的主要目的相同，即尽可能地将血糖水平降低接近到正常水平，从而最大程度降低该疾病的短期和长期并发症。糖尿病的长期控制常常包括胰岛素治疗，不管患者是1型或2型。在健康个体中，胰岛素增加骨骼肌摄取的葡萄糖并降低肝脏产生的葡萄糖；然而，在患有2型糖尿病的个体中，胰岛素不能起到这种作用。因此，许多2型糖尿病患者不能对胰岛素治疗产生良好的反应，即使给予高剂量的胰岛素。1型糖尿病的治疗必须包括给予取代剂量的胰岛素，通常通过胃肠道外途径给予胰岛素。与饮食疗法和血糖水平自我监测相结合，大部分1型患者可适当地控制血糖。在2型糖尿病中，初始疗法是最佳饮食方案、减少体重和进行锻炼。如果和当这些方法不再提供足够的代谢控制时，开始药物疗法。通常开给处方的是促进胰岛素分泌或通过其它方式降低葡萄糖水平的药物。降血糖药，如磺脲或双胍，是开给这些患者的主要药物。它们通过直接刺激β-细胞而刺激胰岛素产生；因此，这些药物的有效性依赖胰腺中存留的有功能β-细胞(β-细胞质量)的数量。磺脲在大部分2型糖尿病中无效；在一项研究中，用磺脲治疗的30％新诊断的糖尿病患者在治疗的前六年内需要胰岛素。近来，据报道高达12％的2型糖尿病患者具有基因变异，即胰岛素受体底物-1中的Arg972变异，此变异使他们不能采用这些药物，因此他们需要胰岛素治疗。肽生长因子参与了各种生理和病理过程，包括信号转导、细胞存活、分化、细胞粘附、细胞迁移、免疫应答、造血作用、炎症、组织修复、动脉粥样硬化和癌症。在几乎所有这些过程中，肽生长因子通过与跨膜受体酪氨酸激酶(RTK)的胞外结构域相互作用行使其生物学作用。大部分RTK属于高度同源受体的小类群，它们结合相似配体并通过配体诱导的同源或异源二聚体形成维持受体间相互作用。配体诱导的二聚化发生后，胞质结构域中的这些受体特异性酪氨酸残基发生自身磷酸化。磷酸化的酪氨酸残基用作具有SH2或磷酸酪氨酸结合(PTB)域的蛋白质(如Shc、Grb2和磷酸肌醇3’-激酶(PI3-激酶)的p85亚基)的高亲和停靠位点。这引起信号转导途径如促分裂原活化蛋白激酶途径的活化，导致复杂的胞内信号级联反应，最终产生靶细胞的特定事件。最彻底研究的RTK亚家族之一是ErbB家族，该家族包括四种已知受体ErbB-1(也称为表皮生长因子受体(EGFR))、ErbB-2(也称为HER2或Neu)、ErbB-3和ErbB-4。这些受体广泛分布于不同组织，并且根据细胞类型和生理条件，用于介导生长抑制或诱导细胞增殖和分化。许多肽生长因子是ErbB受体家族的配体。这组因子具有高度序列相似性，尤其是共有六-半胱氨酸的36-40个氨基酸残基的表皮生长因子(EGF)基序。此基序含有CX7CX4CX10CX1CX8C间隔，形成三个分子内二硫键(C1-C3、C2-C4、C5-C6)，具有特征性三环结构，包括C1-C3二硫环、C2-C4二硫环和C5-C6二硫环。属于此家族的生长因子肽的EGF-基序似乎都是由含有精确定位的间隔内含子的两个外显子编码的，内含子对应于将前两个二硫环(A环，C1-C3；B环，C2-C4)与第三个环(C环，C5-C6)分开的边界。这些分子的共同特点是它们是作为较大的跨膜前体合成的，跨膜前体经蛋白水解切割后释放该生长因子的可溶性生物活性形式。共有EGF-基序对于结合和活化ErbB受体酪氨酸激酶家族成员很重要。结合ErbB受体的配体诱导受体同源或异源二聚化、自身磷酸化和随后的下游信号转导途径活化，导致各种生理过程，包括细胞增殖、分化、迁移和存活。ErbB家族的哺乳动物配体包括EGF、转化生长因子-α(TGF-α)、肝素结合的EGF-样生长因子(HB-EGF)、表皮调节素(epiregulin)、双调蛋白、神经-和胸腺-衍生的ErbB激酶激活物(NTAK)、神经调节蛋白(NRG)亚家族(包括四种基因(NRG1)、NRG2、NRG3和NRG4的产物)和β动物纤维素(BTC)。起初从小鼠胰腺β-细胞癌(胰岛瘤)细胞系的条件培养基中纯化出BTC，它是对成纤维细胞、视网膜色素上皮细胞和平滑肌细胞具有促分裂活性的32kDa糖蛋白。人BTC克隆自人乳腺癌细胞系MCF-7，牛BTC克隆自牛肾细胞系。BTC合成为锚定于膜上的前体蛋白，前体蛋白可经蛋白水解切割释放可溶性成熟生长因子本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在患有糖尿病或处于患糖尿病风险的对象中治疗、预防该疾病或延迟其发病的方法，所述方法包括给予所述对象多肽，该多肽能够刺激岛细胞祖细胞分化为胰腺β细胞，并且与真正的ＢＴＣ相比，该多肽没有细胞生长促进活性或此活性降低。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-8-6 60/599,0501.一种在患有糖尿病或处于患糖尿病风险的对象中治疗、预防该疾病或延迟其发病的方法，所述方法包括给予所述对象多肽，该多肽能够刺激岛细胞祖细胞分化为胰腺β细胞，并且与真正的BTC相比，该多肽没有细胞生长促进活性或此活性降低。2.一种在患有糖尿病或处于患糖尿病风险的对象中治疗、预防该疾病或延迟其发病的方法，所述方法包括给予所述对象核酸，该核酸编码能够刺激岛细胞祖细胞分化为胰腺β细胞的多肽，与真正的BTC相比，所述多肽没有细胞生长促进活性或此活性降低。3.能够刺激岛细胞祖细胞分化为胰腺β细胞的多肽在糖尿病患者中治疗、预防该疾病或延迟其发病的应用，其中与真正的BTC相比，所述多肽没有细胞生长促进活性或此活性降低。4.编码能够刺激岛细胞祖细胞分化为胰腺β细胞的多肽的核酸在患有糖尿病或处于患糖尿病风险的对象中治疗、预防该疾病或延迟其发病的应用，其中与真正的BTC相比，所述多肽没有细胞生长促进活性或此活性降低。5.能够刺激岛细胞祖细胞分化为胰腺β细胞的多肽在用于在患有糖尿病或处于患糖尿病风险的对象中治疗、预防该疾病或延迟其发病的药物制备中的应用，其中与真正的BTC相比，所述多肽没有细胞生长促进活性或此活性降低。6.编码能够刺激岛细胞祖细胞分化为胰腺β细胞的多肽的核酸在用于在患有糖尿病或处于患糖尿病风险的对象中治疗、预防该疾病或延迟其发病的药物制备中的应用，其中与真正的BTC相比，所述多肽没有细胞生长促进活性或此活性降低。7.如权利要求1-6中任一项所述的方法或应用，其特征在于，与真正的BTC相比，所述多肽活化所述对象的ErbB1和ErbB4受体的能力显著降低。8.如权利要求1-7中任一项所述的方法或应用，其特征在于，刺激岛细胞祖细胞向胰腺β细胞分化时没有刺激其它细胞类型的增殖。9.如权利要求1-8中任一项所述的方法或应用，其特征在于，所述糖尿病是2型糖尿病。10.如权利要求1-8中任一项所述的方法或应用，其特征在于，所述糖尿病是1型糖尿病。11.一种治疗、预防糖尿病或延迟其发病的组合物，其包含能够刺激岛细胞祖细胞分化为胰腺β细胞的多肽和药学上可接受的运载体，其中与真正的BTC相比，所述多肽没有细胞生长促进活性或此活性降低。12.一种治疗、预防糖尿病或延迟其发病的组合物，其包含编码能够刺激岛细胞祖细胞分化为胰腺β细胞的多肽的核酸和药学上可接受的运载体，其中与真正的BTC相比，所述多肽没有细胞生长促进活性或此活性降低。13.如权利要求1-12中任一项所述的方法、应用或组合物，其特征在于，与真正的BTC相比，所述多肽没有刺激细胞类型增殖的能力或此能力降低。14.如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：AJ邓巴，C戈达德，
申请(专利权)人：谷柔派普有限公司，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]