２，３，４，５－四甲氧基甲苯的合成方法技术

一种２，３，４，５－四甲氧基甲苯的合成方法，包括以下步骤：由３，４，５－三甲氧基甲苯为起始原料，经２位甲酰化得到中间体２，３，４－三甲氧基－６－甲基苯甲醛；再经氧化得到２，３，４－三甲氧基－６－甲基苯酚；再经甲基化后得到２，３，４，５－四甲氧基甲苯。甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、重氮甲烷；碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢化钠；溶剂选自乙醇、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷；氧化试剂选自双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸等。甲酰化是在Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺溶液中，５０℃以下滴加三氯氧磷，反应温度在６０℃～１００℃。本合成路线简洁、高效，总收率在７３％以上，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
,3,4,5－四甲氧基甲苯的合成方法
本专利技术涉及一种化工合成工艺，具体涉及一种医药化工中间体，3，4，5-四甲氧基甲苯的合成方法。
技术介绍
，3，4，5-四甲氧基甲苯是一个很重要的医药化工中间体，主要用于合成辅酶Q系列产品(Q0～10)的原料。文献报道，3，4，5-四甲氧基甲苯的合成方法有以对甲基苯酚为原料，经溴素溴化后，甲氧基化再甲基化得到，3，4，5-四甲氧基甲苯，或者以3，4，5-三甲氧基甲苯为原料，经溴素溴化后，甲氧基化得到，3，4，5-四甲氧基甲苯。合成路线如下图所示(J.Org.Chem.1987，5，387-3875)。该合成制备路线操作上不便、产率不高、产品不易纯化，不适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了克服以上合成工艺的困难，降低成本、使得新的工艺可以能适合工业化生产。完成上述专利技术任务的技术方案是医药化工中间体，3，4，5-四甲氧基甲苯的合成方法，包括以下步骤由3，4，5-三甲氧基甲苯(结构式I)为起始原料，经位甲酰化得到中间体，3，4-三甲氧基-6-甲基苯甲醛(结构式II)；再经氧化得到，3，4-三甲氧基-6-甲基苯酚(结构式III)；再经甲基化后得到，3，4，5-四甲氧基甲苯(结构式IV)。 该合成路线简洁、高效，总收率在73％以上，适合工业化生产。所述的酚羟基甲基化所使用的甲基化试剂，包括碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、重氮甲烷等；所使用的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢化钠等；所使用的溶剂包括乙醇、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷等；所述的氧化所使用的试剂包括双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、过氧三氟乙酸、过氧乙酸、六水合单过氧邻苯二甲酸镁等。以上方案各步骤的反应条件是所述的甲酰化的条件是在N，N-二甲基甲酰胺溶液中，控制温度在50℃以下滴加三氯氧磷，反应温度在60℃～100℃；所述的氧化的条件是在甲醇或乙醇溶剂中，加入氧化剂，控制温度在0℃以下，滴加，3，4-三甲氧基-6-甲基苯甲醛(结构式II)的甲醇或乙醇溶液，滴加完毕后，继续反应直至原料反应完全，得到，3，4-三甲氧基-6-甲基苯酚；所述的甲基化的条件是，3，4-三甲氧基-6-甲基苯酚(结构式III)溶解在溶剂中，在碱和甲基化试剂的作用下，0～100℃反应得到，3，4，5-四甲氧基甲苯。重复地说，也是更具体更优化地说，以上技术方案的各步骤是以3，4，5-三甲氧基甲苯(结构式I)为起始原料，在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中，控制温度在50℃以下，滴加三氯氧磷，然后升温到60℃～100℃反应，直至原料反应完全，得到，3，4-三甲氧基-6-甲基苯甲醛(结构式II)，收率85％以上。在甲醇或乙醇溶剂中，加入氧化剂，控制温度在0℃以下，滴加，3，4-三甲氧基-6-甲基苯甲醛(结构式II)的甲醇或乙醇溶液，滴加完毕后，继续反应直至原料反应完全，得到，3，4-三甲氧基-6-甲基苯酚(结构式III)，收率95％以上。然后，3，4-三甲氧基-6-甲基苯酚(结构式III)溶解在溶剂中，在碱和甲基化试剂的作用下，0～100℃反应得到，3，4，5-四甲氧基甲苯(结构式IV)，减压精馏后收率在90％以上。本专利技术是以3，4，5-三甲氧基甲苯(结构式I)为起始原料，在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中，控制温度在50℃以下，滴加三氯氧磷，然后升温到60℃～100℃反应，直至原料反应完全，得到，3，4-三甲氧基-6-甲基苯甲醛(结构式II)，收率85％以上。在甲醇或乙醇溶剂中，加入如权利要求5所述的氧化剂，控制温度在0℃以下，滴加，3，4-三甲氧基-6-甲基苯甲醛(结构式II)的甲醇或乙醇溶液，滴加完毕后，继续反应直至原料反应完全，得到，3，4-三甲氧基-6-甲基苯酚(结构式III)，收率95％以上。然后，3，4-三甲氧基-6-甲基苯酚(结构式III)溶解在如权利要求3所述的溶剂中，在如权利要求3所述的碱和甲基化试剂的作用下，0～100℃反应得到，3，4，5-四甲氧基甲苯(结构式IV)，减压精馏后收率在90％以上。本合成路线简洁、高效，总收率在73％以上，适合工业化生产。具体实施例方式实施例1将91克3，4，5-三甲氧基甲苯溶于300毫升DMF中，水浴冷却下，滴加50克三氯氧磷，控制反应釜中温度在50℃以下，滴加完毕后，升温至90℃反应至原料反应完全。冷却至室温后，向反应釜中加入冰水混合物，用氢氧化钠溶液中和至中性，再冷却至室温，析出结晶，过滤，水洗。真空干燥得，3，4-三甲氧基-6-甲基苯甲醛90.5克，收率为86.％。实施例向反应釜中加入乙醇500毫升和00克间氯过氧苯甲酸，90.5克，3，4-三甲氧基-6-甲基苯甲醛溶于乙醇中，滴加至反应釜中，滴加完毕后，继续反应直至原料反应完全。加入硫代硫酸钠溶液，水相用乙酸乙酯萃取，干燥后浓缩得到，3，4-三甲氧基-6-甲基苯酚81.3克，收率95.3％。实施例3，3，4-三甲氧基-6-甲基苯酚81.3克溶于500毫升的四氢呋喃溶剂中，加入35克60％的氢化钠，滴加150克碘甲烷的四氢呋喃(00毫升)溶液。滴加完毕后，回流反应直至原料反应完全，加入500毫升乙酸乙酯，水洗，干燥，浓缩得到，3，4，5-四甲氧基甲苯粗品。减压蒸馏收集113～115℃/3mmHg下的馏分，得到，3，4，5-四甲氧基甲苯纯品79克，收率90.7％。权利要求1.一种，3，4，5-四甲氧基甲苯的合成方法，包括以下步骤由3，4，5-三甲氧基甲苯为起始原料，经位甲酰化得到中间体，3，4-三甲氧基-6-甲基苯甲醛；再经氧化得到，3，4-三甲氧基-6-甲基苯酚；再经甲基化后得到，3，4，5-四甲氧基甲苯。.按照权利要求1所述的，3，4，5-四甲氧基甲苯的合成方法，其特征在于，所述的酚羟基甲基化所使用的甲基化试剂，选自碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、重氮甲烷；所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢化钠；所述的溶剂选自乙醇、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷；所述的氧化所使用的试剂选自双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、过氧三氟乙酸、过氧乙酸、六水合单过氧邻苯二甲酸镁。所述的甲酰化的条件是在N，N-二甲基甲酰胺溶液中，控制温度在50℃以下滴加三氯氧磷，反应温度在60℃～100℃。3.按照权利要求1或所述的，3，4，5-四甲氧基甲苯的合成方法，其特征在于，所述各步骤的反应条件是甲酰化的条件是在N，N-二甲基甲酰胺溶液中，控制温度在50℃以下滴加三氯氧磷，反应温度在60℃～100℃；氧化的条件是在甲醇或乙醇溶剂中，加入氧化剂，控制温度在0℃以下，滴加，3，4-三甲氧基-6-甲基苯甲醛(结构式II)的甲醇或乙醇溶液，滴加完毕后，继续反应直至原料反应完全，得到，3，4-三甲氧基-6-甲基苯酚；甲基化的条件是，3，4-三甲氧基-6-甲基苯酚(结构式III)溶解在溶剂中，在碱和甲基化试剂的作用下，0～100℃反应得到，3，4，5-四甲氧基甲苯。全文摘要一种，3，4，5－四甲氧基甲苯的合成方法，包括以下步骤由3，4，5－三甲氧基甲苯为起始原料，经位甲酰化得到中间体，3，4－三甲氧基－6－甲基苯甲醛；再经氧化得到，3，4－三甲氧基－6－甲基苯酚；再经甲基化后得到，3，4，5－四甲氧基甲苯。甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、重氮甲烷；碱选本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种２，３，４，５－四甲氧基甲苯的合成方法，包括以下步骤：由３，４，５－三甲氧基甲苯为起始原料，经２位甲酰化得到中间体２，３，４－三甲氧基－６－甲基苯甲醛；再经氧化得到２，３，４－三甲氧基－６－甲基苯酚；再经甲基化后得到２，３，４，５－四甲氧基甲苯。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈再新，蒋龙，刘襄，张英，
申请(专利权)人：江苏亚邦药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]