用酸稳定糖皮质激素酯制造技术

本发明专利技术涉及非水性的药物制剂，在这种制剂中含有糖皮质激素酯和酸，本发明专利技术还涉及在这样的制剂中通过酸来稳定糖皮质激素酯。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用酸稳定糖皮质激素酯的制作方法用酸稳定糖颇激素酯 本专利技术涉及非水性的药物制剂，在该制剂中含有糖^^激素酯和酸，本专利技术还涉及在该制剂中M31麟稳定糖iS^激素酯。自从糖皮质激素能合成制备以来，它就在人类医学和兽医学被应用于治 疗感染性疾病。长期的全身性给药使得因血中皮质激素类的水平过高而导致所 谓的库欣综合征，表现为满月脸，类固醇性鹏，向心性月鹏，多血质，舰 的牵拉标志(皮肤紫纹)，原发性高血压，乏力，内分泌性精神综合征，骨质 疏松，糖尿病，阳痿，月经紊乱顿月经，多毛症和妇女多毛症。此外还有感 染或潜在的感染力,的风险上升，激发胃溃疡，伤口愈合延长。由于分解代谢 的影响，肌肉， ，月旨肪组织,能^。血栓形成的风,高。 为了保持低的糖^#素全身性接触，试图通过把活性物质直接局部应用到病变部位。这样，用量只有全身',加齐懂的大约1-10%。舰炎症通常通 过局部给药半固态(软膏，霜，》繊)或液体药物形式(瓶悬剂，乳剂，溶液) 进行治疗，将糖J^^激素溶解或分散在其中。 除了糖^J^激素之外，还已知糖iS^激素酯。酯化C17和/或C21上的^SIi高了糖^^激素的活性。较高的亲脂性使 得更容易SA细胞。同时改善了对舰的刺激。这样，氢化可的松属于弱的糖 皮质激素，而相反的是，氢化可的松-17-丁酸酯属于强的糖^激素。同样效 果还可见于下列糖^J^激素i爐米松对i媳米松-21-醋酸酯，倍j錄松，倍 松-17-戊酸酯。糖^^激素酯或多或少对7K解敏感，通过这种方式转化为活性较弱，没有 酯化的对应的^#素类。这种水解过程自然发生，特别魏于以水性配制的 局部药物形式时。然而，即使在不含水的制剂中，由于来自周围环境的7K汽吸 收，也不能完全排除7乂解。而考虑到^M或者经济因素，应用防7K汽的爐往 往流于规。通过pH值调节在弱酸范围来稳定^^激素酯是可行的。与强酸性和中性 到碱性pH范围相比，此时水解受到抑制(Anderson BD等，Strategies in the design of solution-stable, water-soluble prodrugs I: a physical-organicapproach to pro-moiety selection of 21-esters of corticosteroids, J. Pharm. Sci. 74(4), 365-374， 1985; Gonzalo-Lumbreras R等.,High-performance liquid chromatographic separation of corticoid alcohols and their derivatives: a hydrolysis study including application to pharmaceuticals, J. Chromatogr. Sci. 35(9)， 439-445， 1997)。同样在含有皮质激素酯的粉剂中，也可通过加入有机酸来稳定化(Teijin Ltd., Powdery pharmaceuticals, for treatment of oral cavity disorders, containing steriodal inflammation inhibitors and organic acids stabilizers, JP60028923; Teijin Ltd., Powder compositions containing beclomethasone dipropionate for nasal mucous membrane application, JP60032714)。 Ji^粉 末制剂中含有显著量的水，这些通过其它助剂(例如纤维素醚)引入。itWh 可以由周围环境空气的水汽吸收另一些水。由此假设，通3^添加酸改变了随后 附着在粉末颗禾让的水层的pH值，并由此使得^^激素酯稳定化。舰加入有机顿机麟改她性pH鶴当然仅在地她或者含水制 剂情况下可行。现在令人惊奇地发现，通过向非水性的溶液或分散介质里加入 酸也能使糖^i^激素稳定化以免于水解，尽管该酸不能分离到该溶液或者分散 介质中。因此，本专利技术涉及非水性的流体药物制剂，含有至少一种糖i^^激素酯和 至少一种酸。糖颇激素酯通常是糖皮质激素和有机酸的酯，比如和羧酸或碳酸化合物 的酯。tmi也，iS^激素的C17,或C21上的羟基发生酯化，这两个羟基躺皮 酯化也可能。酯的酸组洲铷来自具有最多10个、i^ft多8个、特别雌 最多6个碳原子的饱和脂M酸。作为实例可以皿下列酯醋酸酯，丙酸酯， 丁酸酯，戊酸酯、己酸酯、新戊酸酯。醋丙酸酯(Aceponat)是指混合的丙酸 酯-醋酸酯二酯，丁丙酸酯是指混合的丁酸酯-醋酸酯二酯。此外，还可以考虑 由杂环取代羧酸衍生的酯，比如糠酸酯。同样^i的还有混合的碳酸酯，它通 过引入,具有1-6个碳原子的烷氧基羰基获得，作为实例提及乙ftS羧基。糖皮质激素酯的实例是，丙酸阿氯米松(Aclometasonpropionat)、 二丙酸 倍{1 松、戊酸倍^1^松、丙酸氯 松、丁酸氟氯美松、己酸氯可托龙、新 戊酸氯可托龙、醋酸地塞米松、戊酸二氟可龙、新戊酸氟米松、己酸氟可龙、新戊酸氟可龙、醋酸氟泼尼定、丙酸氟替卡松、丁M化可的松、醋丙氢化可的松(Hydrocortisonaceponat )、醋酸氢化可的松、丁丙氢化可的松 (Hydrocortisonbuteprat)、醋丙甲泼尼龙、糠酸莫米松、泼尼卡酯以及醋酸强 的松龙。在此，流体帝跻IJ应理解为像溶液，悬浮液，乳剂等，它们在较高粘度情况 下也可以具有半固态的稠度(比如软膏，霜，凝胶等)。非水性制剂含有由有机溶液或者分散剂组成的基质。在本专利技术范围内非水 性制剂也可以含有最多P/。(M/V),^1多0.5c/o(M/V)的水，比如在某些瞎况 原料物质本身就含有少量水。(％(M/V)是矛晦100毫升成品帝跻哩相繊 质的质量，以g计)。本专利技术的制剂可以含有质子^^或者质予隋性皿IJ或分散剂，或两种形式 的混合。作为质子 喊分散剂皿一元或多元醇 一元醇的实例有丙醇、异丙醇、乙醇、丁醇、异丁醇、2-十六醇、苯甲醇、四氢糠醇和辛醇。多元醇的实例是甘油、二甘醇、多乙二醇 以及l， 2-丙二醇。本专利技术的制剂雌含有质子隋性凝蜮者分散剂。特别舰如下n^类如己烷、石蜡以及二^s^乙烷。 酮类如丙酮、乙基甲基酮和甲基异丁酮。翻安类如2-吡咯烷酮及N-甲基吡咯烷酮。甘油一酯、甘油二酯以及甘油三酯(用脂肪酸和甘油制备的酯)，例如， 椰油辛酸酯/癸酸酯、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯、篦麻油酸甘油酯、中链 甘油三酯、棉籽油、花生油、杏仁油、芝麻油、鹏油、葵花籽油、红花油、 菜籽油、甘油-单硬脂酸酯、甘油二硬脂酸酯股油。由脂肪酸和一元醇制备的酯，例如，2-雜十二烷基肉豆蔻酸酯、鲸蜡硬 脂基乙基己酸酯、椰油酸癸基酯、油酸癸基酯、油酸乙基酯、异十六烷S^榈 酸酯、异丙基肉豆蔻酸酯、异丙，榈酸酯、异硬脂,硬脂基酯、棕榈酸辛 基酯、硬脂酸雜酯、以及搬油基酯(Oleylerucat)。由脂肪酸和丙二醇制备的酯，例如，丙二醇辛,癸酸盐、本文档来自技高网...

【技术保护点】
非水性的流体药物制剂，含有至少一种糖皮质激素酯以及至少一种酸。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 2004-12-9 102004059220.9;DE 2005-11-17 102005051.非水性的流体药物制剂，含有至少一种糖皮质激素酯以及至少一种酸。2. 权利要求l的制剂，其中戶脱酸以0.01 10%的浓度使用。3. 前述任一权利要求的制剂，其中采用甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、月桂酸、 棕榈酸、硬脂酸、油酸、山梨酸、根蒙酸、草酰乙酸、酒確、甲磺酸、乳酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：D默廷，I希普，G舒尔特，U昂格尔德，G多布，E博特彻，
申请(专利权)人：拜尔动物保健有限责任公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]