本发明专利技术提供一种软膏剂，其包括以式（Ⅰ）表示的化合物和油脂性基剂，该软膏剂配合了对遗传性过敏症的症状有效的化合物，皮肤刺激性低，保存稳定性优异，因此能够作为对遗传性过敏症等的搔痒有效的医药品而利用。式中，Ｒ↑［１］表示以式－（ＣＨ↓［２］）↓［４］－Ｓ－ＣＨ↓［２］－ＣＯ↓［２］Ｈ表示的基、以式－（ＣＨ↓［２］）↓［４］－Ｓ－ＣＨ↓［２］－ＣＯ↓［２］ＣＨ↓［３］表示的基、以式－（ＣＨ↓［２］）↓［４］－Ｃ≡Ｃ－ＣＯ↓［２］Ｈ表示的基、以式－ＣＨ↓［２］－Ｓ－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ｓ－ＣＨ↓［２］－ＣＯ↓［２］Ｈ表示的基或以式－ＣＨ↓［２］－Ｓ－（ＣＨ↓［２］）↓［４］－ＣＯ↓［２］Ｈ表示的基中的任意一个基。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及皮肤刺激性低，保存稳定性优异，含有具有止痒效果 药剂的软膏剂。
技术介绍
近年，随着以遗传性过敏症为首的变态反应疾病的患者增多，需 求具有优异效果的药剂。以往，作为遗传性过敏症的治疗剂，使用类固醇剂、免疫抑制剂 等。但是，这些药剂的效果并不充分，而且从副作用等方面出发，也 不是能够满意的治疗剂。其中，公开了对遗传性过敏症的搔痒具有优异效果的以式(I ) 表示的化合物作为有效成分的药剂(专利文献l)。[式中，R'表示以式一(CH2)4—S—CH广C02H表示的基、以式一 (CH2)4-S—CH2—C02CH3表示的基、以式一(CH2)4—C三C—C02H表 示的基、以式一CH2—S—(CH2)2—S_CH2—C02H表示的基或以式一 CH2—S-(CH2)4—C02H表示的基中的任意一 个基。]在外用剂中，有软膏、乳膏、洗剂、贴片等多种剂型，需要根据 皮肤状态选择适合的剂型和基剂。当为适用于遗传性过敏症皮炎的外 用剂吋，从患者本来为干燥皮肤或者在因搔破等引起湿润的部位也能够放心使用的观点出发，大多选择软膏。专利文献1:国际公开公报WO2004/014394
技术实现思路
-本专利技术的专利技术人为了提供一种对遗传性过敏症的搔痒具有优异效 果的药剂，尝试将以式(I)表示的化合物制成软膏剂。在制造软膏时，考虑到作为基剂作用的主药配合的容易性和经皮 吸收性问题，作为第一选择，考虑使用亲水性基剂，但亲水性基剂大 多需要使用表面活性剂和防腐剂，当其成为皮肤刺激性的原因时，就 可能限制对遗传性过敏性皮炎的适用。另外，本申请专利技术的有效成分 在使用亲水性基剂的软膏中不能得到充分的保存稳定性。而且，在油脂性基剂中，由于以式(I )表示的化合物的溶解度 不充分，所以很难在制剂中溶解以式(I )表示的化合物。本专利技术的目的在于提供一种具有优异效果的稳定地配合以式(1 ) 表示的化合物的软膏剂。本专利技术的专利技术人为了解决上述课题而反复进行了各种研究，结果 发现，在以式(I )表示的化合物不溶解的油脂性基剂中，使以式(I ) 表示的化合物以固体状态或油状分散，由此成为以式(I )表示的化 合物的保存稳定性优异、皮肤刺激性低的油脂性软膏剂。而且发现， 得到的软膏剂尽管药效成分以固体状态或油状分散，但是药效成分从 基剂中的释放性也很优异，从而完成本专利技术。艮P，本专利技术提供一种软裔剂，其包括以式(I )表示的化合物和 油脂性基剂。ci、[式中，W表示以式一(CH2)4—S—CH2—CC)2H表示的基、以式一 (CH2)4—S—CH2—C02CH3表示的基、以式—(CH2)4—C三C一C02H表 示的基、以式一CH2—S—(CH2)2 — S—CH2—C02H表示的基或以式一 CH2 — S—(CH2)4—C02H表示的基中的任意一 个基。] 专利技术的效果可知本专利技术的软膏剂，以式(1)表示的化合物的保存稳定性优 异，皮肤刺激性低，并且药物释放性、使用感也很优异。附图说明图1是表示在半透膜中充填软膏剂，从在37'C、在磷酸盐缓冲液 中振动时的pH7.4的软膏剂中的药物释放率的图，纵轴表示药物释放 率，横轴表示时间。图2是表示对NC/Nga小鼠涂布本软膏剂时的搔破行为的次数(平 均值士SE， n=8)的图，表示以0.001 %软膏涂布后的搔破次数有意义 地(P<0.05)减少。图3是表示对因摩擦破坏了皮肤屏障的BALB/c系小鼠涂布本软 膏剂时的经皮肤水份丢失(TEWL，平均值士SE， n=8)的图，表示 相比于仅涂布基剂，当涂布0.001%软膏时，TEWL有意义地(P〈0.05) 减少。具体实施方式在本专利技术中，作为有效成分配合的以式(I )表示的化合物群均具有优异的效果，能够良好地制造本专利技术的软膏剂，特别是以式(n)表示的化合物，因其稳定性、皮肤剌激、药物释放性、使用感优异而 特别优选。(11〉—般而言，药物如果为低浓度，则稳定性、均匀性大多下降。但 是，在本专利技术中，即使为极低的浓度，也能够提供稳定性、均匀性、 药物释放性优异的制剂。由于本专利技术的有效成分即使在软膏中处于低 浓度范围也表现出药效，因此，只要处于表现出药效的量的范围内，就能够适用本专利技术，优选为处于软膏剂总量的0.000001 % 0.1%的范 围内。进一步优选的范围是0.00001 % 0.01%，特别优选的范H是 0.0001 % 0.001%。在本专利技术中使用的油脂性基剂，能够使用在油性软膏中使用的通 常的物质，优选为选自烃类、脂肪酸酯类或动植物性油中的物质，更 优选为选自白色凡士林、凝胶化烃、轻质液体石蜡、液体石蜡、己二 酸二异丙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯和中链脂肪酸甘油三酯中的1种或2种以上。在这些油脂性基剂中，优选含有饱和烃类的组合物，特别是更优 选白色凡士林、白色凡士林和轻质液体石蜡的组合、白色凡士林和液 体石蜡的组合、白色凡士林和石蜡的组合、白色凡士林和角鲨垸的组 合、白色凡士林和甲基聚硅氧烷的组合或凝胶化烃。作为油脂性基剂， 当组合白色凡士林和轻质液体石蜡、液体石蜡、石蜡、角鲨烷或甲基 聚硅氧烷而使用时，轻质液体石蜡、液体石蜡、石蜡、角鲨烷或甲基聚硅氧烷的配合量优选为软膏剂总量的10%以下的量。本专利技术的油脂性基剂，从确保成分的稳定性方面出发，优选使用 通过除去杂质而精制的物质。特别优选通过柱色谱法等除去被二氧化 硅凝胶吸附的杂质而精制的白色凡士林。本专利技术的软膏剂的特征在于，使式(I)的化合物在油脂性基剂 中以固休状态或油状分散，能够制成保存稳定性优异的软膏剂。这里所谓的以油状分散，表示式(1 )的化合物在油脂性基剂中不以结晶状而以油状分散的状态。该状态能够通过显微镜观察确认。 这样的软膏剂的制造方法如下'。作为式(I )的化合物的分散介质，使用白色凡士林、轻质液体 石蜡、液体石蜡、石蜡、角鲨垸、甲基聚硅氧烷、中链脂肪酸甘油三 酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯等，根据需要进行加温而添加，得到 混合分散体。向油脂性基剂中添加得到的泡合分散体，搅拌混合，使 其均匀分散。此时，最好在将油脂性基剂的温度保持在比以式(I ) 表示的化合物的熔点低，并且比油脂性基剂的熔点高的范围内的状态 下，添加混合分散体。特别是当使用以式(II)表示的化合物时，优选保持在45'C 55'C。然后，根据需要添加任意成分，边冷却到室温 边搅拌混合，由此能够得到成分均匀分散的软膏剂。另外，即使小另 外制作分散介质，而在油脂性基剂中分散以式(I )表示的化合物， 也能够制造。本专利技术的软膏剂，在以式(I)表示的化合物和油脂性基剂以外， 在不损害本专利技术效果的范围内，也能够适当配合丁基羟基茴香醚、二 丁基羟基甲苯等抗氧化剂、EDT人一2Na等稳定剂等。通过制成本专利技术的软膏制剂，不仅能够制成皮肤刺激性低、化合 物的保存稳定性良好的制剂，而且，即使药效成分在油脂性基剂中以 固体状态或油状分散，也显示出和溶解型制剂同等的药物释放性，并 确认表现出药效。 实施例以下，通过实施例对本专利技术进行更详细地说明。 实施例1在水浴上加温融化卯g白色凡士林(Perfecta,夕口 > ^卜生产)， 保持在约50QC，向其中均匀混合预先在10g中链脂肪酸甘油三酯中加 入10mg以式(II本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种软膏剂，其特征在于：包括以式（Ⅰ）表示的化合物和油脂性基剂，＊＊＊（Ⅰ）式中，Ｒ↑［１］表示以式－（ＣＨ↓［２］）↓［４］－Ｓ－ＣＨ↓［２］－ＣＯ↓［２］Ｈ表示的基、以式－（ＣＨ↓［２］）↓［４］－Ｓ－ＣＨ↓ ［２］－ＣＯ↓［２］ＣＨ↓［３］表示的基、以式－（ＣＨ↓［２］）↓［４］－Ｃ≡Ｃ－ＣＯ↓［２］Ｈ表示的基、以式－ＣＨ↓［２］－Ｓ－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ｓ－ＣＨ↓［２］－ＣＯ↓［２］Ｈ表示的基或以式－ＣＨ↓［２］－Ｓ－（ＣＨ↓［２］）↓［４］－ＣＯ↓［２］Ｈ表示的基中的任意一个基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2005-2-14 036095/20051.一种软膏剂，其特征在于包括以式(1)表示的化合物和油脂性基剂，式中，R1表示以式-(CH2)4-S-CH2-CO2H表示的基、以式-(CH2)4-S-CH2-CO2CH3表示的基、以式-(CH2)4-C≡C-CO2H表示的基、以式-CH2-S-(CH2)2-S-CH2-CO2H表示的基或以式-CH2-S-(CH2)4-CO2H表示的基中的任意一个基。2. —种软膏剂，其特征在于包括以式(II)表示的化合物和油脂性基剂。<formula>formula see original document page 2</formula>3.如权利要求1所述的软膏剂，其特征在于以式(I )表示的化合物在油脂性基剂中以固体状态或油状分散。4. 如权利耍求1所述的软膏剂，其特征在于油脂性基剂为选自烃类、脂肪酸酯类和动植物性油中的至少1种。5. 如权利要求4所述的软膏剂，其特征在于油脂性基剂为选...
【专利技术属性】
技术研发人员：神谷昭彦，筱原淑惠，佐藤贵幸，西崎香，三轮明子，饭田贵敏，
申请(专利权)人：大正制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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