芳维A酸乙酯胶囊制造技术

本发明专利技术提供了一种生产芳维Ａ酸乙酯胶囊的方法。通过对芳维Ａ酸乙酯进行了大量的辅料、工艺的摸索和研究后，得到了一套芳维Ａ酸乙酯胶囊的生产方法。用本法，可得到高稳定性、高溶出度的芳维Ａ酸乙酯胶囊，并能满足临床需要。本发明专利技术高效、简便、低成本，适用于产业化生产。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药品制剂生产领域。更具体地，本专利技术提供了一种高效生产芳维 A酸乙酯胶囊的方法，包括有关的辅料和工艺优化，制成的芳维A酸乙酯胶囊， 很好地保证了芳维A酸乙酯的高稳定性和高溶出度等指标。
技术介绍
1979年7月4日，英国发布了名称为芪衍生物(Stilbene derivatives) 的专利申请[1]。专利号为GB 2010836A，申请号为No. 7849418，专利技术人为Peter Loeliger。 1980年，Lo.eliger等又发表文章[2]，改进了芳维甲酸乙酯制备工艺。 1984年，Dawson提出[3]，由四氢四甲基萘与二乙基(4-乙氧羰基-苯甲基)-磷 酸酯(diethyl (4-carboethoxy benzyl) phosphonate)在以四氢呋喃为溶齐U， NaH (氢化钠)为接触剂的情况下起反应，可生成芳维A酸乙酯。国内尚无芳维 A酸乙酯生产工艺的资料发表。芳维A酸(retinoic acid， RA)类药物是天然或合成的具有维生素A活性的 视黄醇衍生物，可用于银屑病等皮肤病的治疗。芳维A酸乙酯属于第三代维A 酸(retinoic acid, RA)类药物。国内芳维A酸乙酯的研究始于1984年。由张 国威教授领导的芳维A酸乙酯科研协作组对其进行了一系列药理毒理研究。由 于结构的改变，芳维A酸乙酯的药理作用较第一代强8000倍，较第二代强 500-1000倍。从而有望明显增强疗效、降低剂量和减轻毒副作用。芳维A酸乙酯作为维A酸类第三代药物具有维A酸类相识的药效学作用。 与第一、第二代维A酸类药物相比芳维A酸乙酯具有高效低毒的优势，因此临 床运用前景广阔。国内自1984年成立芳维A酸乙酯科研攻关协作组后，其临床 研究也随之展开。1989年，第三军医大学新桥医院首先试用芳维A酸乙酯(医院 制剂)进行银屑病的治疗。到目前为止，国内对芳维A酸乙酯的临床研究主要集 中在对治疗银屑病方面。银屑病俗称牛皮癣，是一种常见的慢性炎症性皮肤病， 具有顽固性和复发性的特点。芳维A酸乙酯对银屑病具有良好的疗效，尤其是对 脓疱型银屑病疗效显著，在其他药物无法控制脓疱型银屑病时，芳维A酸乙酯对其治疗也能取得很好的疗效。陈胜平等应用芳维A酸乙酯治疗30例脓疱型银屑病患者，不良反应轻微不 影响治疗。鉴于目前的临床研究显示，芳维A酸乙酯主要运用于银屑病的治疗，并且具有很好的疗效，因此本品的临床适应症定为各型银屑病(寻常型、脓疱型、 关节型、红皮病型银屑病)及掌跖脓疱病。临床前药理研究和临床研究均表明芳维甲酸乙酯口服给药对银屑病有很好的治疗作用，能显著促进银屑病症状的改善。其作用机制主要是在体内与维A 酸受体(RAR)结合而发挥作用，但不与维A类X受体(RXR)结合。芳维A 酸乙酯能与RARs的ci、 e和Y亚型结合。有促进上皮细胞分化与生长、维持上 皮组织正常角化过程、减少病变部位的炎症反应等作用。临床前药代动力学研究 表明其口服生物利用度较好，进入体内后迅速转化为活性成分芳维甲酸。芳维甲 酸在皮肤中有较高的分布。静脉给药后的消除半衰期为2.72h， 口服给药后的达 峰时间为9.75h，体内平均滞留时间为13.9h。我们选择了适合的剂型、辅料、生产工艺，通过控制关键的工艺条件，使制 得的产品保持了很高的活性和稳定性。中试研究表明，产品制造工艺稳定，操作 简单，周期短，成本低。适合产业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种高效和/或简便的生产芳维A酸乙酯胶囊的方法。本专利技术的另一 目的就是提供该方法涉及的芳维A酸乙酯胶囊的处方。 在本专利技术的第一方面，提供了辅料的成份及其加入量。在本专利技术的第二方面，提供了芳维A酸乙酯胶囊制剂规格。在本专利技术的第三方面，提供了生产芳维A酸乙酯胶囊的方法，该方法包括步骤1.将芳维A酸乙酯填充于辅料中，加温至100—ll(TC，熔化成液态，混合 机混匀后冷却凝固成块，；2. 倒入球磨机中研磨，过筛后得到药粉；3. 然后加入辅料，混合机混匀，55 — 7(TC烘烤，过筛；4. 按主药规格用胶囊填充机进行分装，分装途中，用称量法进行装量差异 检测。在本专利技术的一个优选例中，我们选择8种物质作为成品的辅料，从ll个不 同比例的辅料配方中，选择最佳方案。因此我们将芳维A酸乙酯胶囊每1000粒 的胶囊制剂处方定为芳维A酸乙酯0.03g;聚乙二醇(6000) 13.2g;聚乙二醇 (20000) 3.3g;羧甲基纤维素钠100g;聚维酮(PVPK30) 50g;微晶纤维素27.5g; 滑石粉6g。在本专利技术的另一优选例中，通过工艺优化，获得了最佳的工艺路线将芳维A酸乙酯填充于PEG 6000、 PEG 20000中加温至105°C，熔化成液态，混合机混 匀后冷却凝固成块，倒入球磨机中研磨，60目过筛后得到药粉，然后加入CMC-Na、 PVP、 MCC、滑石粉作为辅料，混合机混匀，58'C烘烤，60目过筛后，抽样检测 药粉中主药含量(HPLC法)。根据检测结果，按主药0. 03mg/粒用胶囊填充机进 行分装，分装途中，用称量法进行装量差异检测。在本专利技术的另一优选例中，芳维A酸乙酯胶囊，经过加速稳定性实验结果推 算，在常温下避光储存，其有效期可达3年。本专利技术的优点在于(1) 选用的辅料易得，廉价，适合产业化生产。(2) 优化后的胶囊工艺稳定，操作简单，效率高，成本低，适合产业化生 产。(3) 由于采用胶囊工艺，通过控制关键的生产工艺条件，使稳定性可达3 年。具体实施方式本专利技术人通过深入而广泛的研究，通过对辅料、工艺等因素的筛选和优化， 生产芳维A酸乙酯胶囊，获得高的稳定性、溶出度和含量均匀芳维A酸乙酯胶 囊，实现了芳维A酸乙酯胶囊规模生产，在此基础上完成了本专利技术。 依据相关文献报道，并从病人依从性及制剂工艺二方面考虑，选择了胶囊为 芳维A酸乙酯的成品剂型，并将成品规格定为0.03mg/粒。在处方筛选过程中，主要以外观、均匀度、内容物流动性、含量、溶出度为 指标。我们选择几种物质作为成品的辅料，进行初步筛选。根据初步实验结果， 从多个不同比例的辅料配方中，选择最佳方案。在制剂处方确定的基础上，对胶囊生产工艺进行优化，最终确定了生产工艺流程a. 将芳维A酸乙酯填充于辅料中，加温至100—11(TC，熔化成液态，混 合机混匀后冷却凝固成块，b. 倒入球磨机中研磨，过筛后得到药粉，c. 然后加入辅料，混合机混匀，55 — 70。C烘烤，过筛，d. 按主药规格用胶囊填充机进行分装，分装途中，用称量法进行装量差 异检测。通过以上工艺，可获得稳定的芳维A酸乙酯胶囊。初步及加速稳定性试验 都表明，该胶囊剂稳定。中试研究表明，产品制造工艺稳定，操作简单，周期短，成本低，适合产业 化生产。下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说明 本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆实验室手册(New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建 议的条件。实施例1筛选最佳处方我们选择8种物质作为成品的辅料，从11个不同比例的辅本文档来自技高网...

【技术保护点】
芳维Ａ酸乙酯胶囊，其特征在于，它含有芳维Ａ酸乙酯，合适的辅料。

【技术特征摘要】
CN 2006-8-31 20061003069491.芳维A酸乙酯胶囊，其特征在于，它含有芳维A酸乙酯，合适的辅料。2. 如权利要求1所述的胶囊，其特征在于，所述的辅料为聚乙二醇(6000)，聚乙二醇 (20000)，羧甲基纤维素钠，聚维酮(PVPK30)，微晶纤维素，滑石粉。3. 如权利要求l所述的胶囊，其特征在于，所述的辅料为聚乙二醇(6000) 13.2§;聚乙 二醇(2000C)) 3.3g;羧甲基纤维素钠100g;聚维酮(PVPK30) 50g;微晶纤维素27.5g; 滑石粉6g。4. 一种芳维A酸乙酯胶囊的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄阳滨，郭学彦，任军，蔡骏，汤志清，张瑶，
申请(专利权)人：上海新生源医药研究有限公司，上海新生源生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：31[]