本发明专利技术提供了一类具有结构式（Ⅰ）的对称或不对称结构的羟基苯甲酸酐二聚体化合物、制备方法和用途。该类化合物通过基本骨架羟基苯甲酸及其类似物与具有相同或不同羟基取代的羟基苯甲酸缩合成具有母核对称结构、苯环上具有相同或不同数目羟基取代的羟基苯甲酸酐二聚体，药理试验证明它具有抗人乳头瘤病毒、疱疹病毒和具有ＨＩＶ－１整合酶抑制剂活性，可抗一类能够整合进入人体细胞染色体的病毒、能够抑制整合进入染色体病毒的繁殖，阻止病毒感染的复发，同时具有抗肿瘤活性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种具有对称或不对称结构的羟基苯甲酸酐类化合物，更具 体地说，涉及一种含两个及两个以上羟基取代的苯甲酸缩合生成的酸酐二聚体化合物或其类似物、其制备方法，及其作为高效HIV-1整合酶抑制剂，用于 制备抗人乳头瘤病毒、疱渗病毒、艾滋病毒和抗肿瘤药物的用途。
技术介绍
艾滋病毒(HIV)、疱瘆病毒(HSV)、人乳头瘤病毒(HPV)都具有整合进入 人体细胞染色体的特征，但各自又有不同的遗传和代谢特性。HIV-1是导致艾滋病的病毒，它编码三种酶逆转录酶(reverse transcriptase, RT，)、蛋白酶(Protease， PR)和整合酶(Integrase, IN)。这三种酶是HIV复制和感染所必需的基本酶。目前临床上用于治疗艾滋病的药物都 是逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂，但这两类药均不能根除HIV，并出现了 毒性、病人的并发症和多重抗药性等副作用，因此，具有新颖作用机制的整 合酶抑制剂有望提高疗效，并能与已有的抗艾滋病药物产生协同作用，组成 新的有效的联合疗法。HIV-1整合酶(IN)是病毒复制所必需的三大基本酶之一，逆转录病毒DNA在整合酶的催化下插入宿主染色体内，使之与人类染色体连成一体后，病毒 便可以复制，整合酶控制HIV侵入染色体，整合酶抑制剂能够阻止HIV侵入 正常细胞的染色体。现在认为，这是抗艾滋病药物研制领域的一大突破。而 且HIV-1整合酶以单一的活性部位与病毒和宿主两种不同构象的DNA底物作 用，有可能限制HIV对整合酶抑制剂药物产生抗药性；加之整合酶只存在于 病毒中，哺乳动物均无此类酶，因此HIV-1整合酶成为大有前景的抗HIV药 物设计的新型靶蛋白(Curr. Opin. Drug. Discov. Devel. 2001, 4, 402-410)。 目前许多合成的化合物具有抑制HIV-1整合酶的效果，但这些化合物或 是结构不稳定，或是合成工艺复杂，或是原料来源少，生产成本较高。都没有进入巿场，仅在进行I期临床研究。人乳头瘤病毒(HPV)与诱发多种生殖器的炎症和癌有密切关系，如尖 锐湿疣、宫颈炎和宫颈癌。尖锐湿疣又称生殖器疣或性病疣，是由人乳头瘤病毒(HPV)引起的皮肤黏膜良性新生物，为目前最常见的性传播病之一。 人乳头瘤病毒(HPV)有八十多种亚型，已经证明，其中一些高危亚型如16、 18型的病毒可以整合进入宫颈黏膜细胞的DNA中，现有的药物不能将病毒 杀灭，其可诱发宫颈癌。近年研究结果表明(陈富强等，肿瘤防治杂志，2001, 8 (4) 342-344; 徐成康，中山医科大学学报，1998, 19 (3): 223-226), 29.3%的宫颈糜烂患 者呈现HPV阳性，而正常宫颈阳性率只为11.1%。据报道(Ahn ws et al, J Cell BiochemSuppl, 1997; 28-29: 133-139),慢性宫颈炎中高危HPV (人乳头瘤 病毒)16、 18型表达率为69%，高危型HPV16、 18检出率随宫颈糜烂程度 的增加呈现递增趋势，颗粒型或乳突型糜烂HPV16、 18检出率与正常宫颈比 较差异显著。用PCR可测得宫颈癌中HPV16、 18阳性率达83.33%,高危型 HPVDNA整合到宿主细胞染色体，可产生E6、 E7肿瘤蛋白，它们分别抑制 抑癌基因p53和Rb,使细胞逃脱p53和Rb的控制，导致细胞周期控制失常， 使通常处于静止状态的细胞增生活跃、胂瘤生长。若HPV16持续存在，就可 使宫颈病变进展。宫颈HPV感染与外阴感染不同，宫颈中以HPV16/18型为 主，常不发生湿疣改变，而是以隐性感染长期存在，先引起不典型增生，当 有其他因子参与时而导致癌变。现在较缺乏治疗尖锐湿疣、宫颈糜烂的有效 药物， 一些药物如鬼臼毒素d，优点是疗程短，但存在刺激性、毒副作用大 的问题。具体表现是疼痛、水肿、糜烂等。外用药治疗尖锐湿疣的重组人干 扰素cc - 2p凝胶是当前公认有效果的药物。但由于这些药物不能根除整合进 入人体细胞的病毒，使感染经久不愈，转化为恶性肿瘤。单纯疱渗病毒(HSV)是双股DNA病毒，其经口腔、呼吸道、生殖道粘 膜和破损皮肤等多种途径侵入机体。人感染非常普遍，感染率达80~90%, 常见的临床表现是粘膜或皮肤局部集聚的疱疹，偶而也可发生严重的全身性 疾病，累及内脏。研究表明HSV-1和HSV-2可能分别与唇癌、外阴癌及子宫颈癌有关，曾受到人们重视(孙荷等，中国实用妇科与产科杂志，2001，17 (7): 407-409)。目前治疗药物有疱疹净、阿糖胞苷、阿糖腺苷、溴乙烯 尿苷和无环鸟苷等，但治疗时间较长，需要5至7天。恶性胂瘤严重威胁人类健康和生命。目前临床应用的化疗药物毒性较大, 对实体瘤效果较差，接受化疗的病人绝大多数最终都死于肿瘤细胞转移。因 此，寻找低毒性而能抑制肿瘤生长和转移的药物是肿瘤化疗研究的重要任务。人们 一 直在研究开发抗HIV 、 HSV和HPV病毒感染以及抗肿瘤的新药。3，4.5-三羟基苯甲酸及其葡萄糖生成的衍生物具有抑制HIV-l整合酶的作 用(KaneCJ等Planta Med 2002 May;68(5):457-9 )，但活性不高。CN1234353C公开了 3，4,5-三羟基苯甲酸用于抗肿瘤的用途，具体来说是 抗肝癌和宫颈癌方面的用途。但已知3，4,5-三羟基苯甲酸在人体环境条件下不 稳定。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类具有高效抗病毒、抗肿瘤活性的羟基苯甲酸酐 二聚体化合物，该类化合物具有抗人乳头瘤病毒、疱瘆病毒和具有HIV-1整 合酶抑制剂活性，可抗一类能够整合进入人体细胞染色体的病毒、能够抑制 整合进入染色体病毒的繁殖，阻止病毒感染的复发。本专利技术的另一目的是提供一类羟基苯甲酸酐二聚体化合物的制备方法。本专利技术的再一目的是提供羟基苯甲酸酐二聚体类化合物在制备治疗和预 防病毒性疾病、肿瘤的药物上的应用。本专利技术基于HIV-1整合酶与其抑制剂相互作用的晶体结构和构效关系， 由于HIV-1整合酶表现出以二聚或四聚体形式起催化作用 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA， 1999，13040-13043)，但低聚体的精确性质 仍未知，因此，专利技术人从具有抗病毒活性的羟基苯甲酸类化合物出发，通过 缩合生成羟基苯甲酸酐二聚体类化合物，以获取高活性的抗病毒剂。本专利技术具有结构式(I)的羟基苯甲酸酐二聚体类化合物为<formula>complex formula see original document page 7</formula>其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5和R1'、 R'2、 R3'、 R4'、 R5'各独立地选自OH或H 并其中一个苯环上至少含二个OH。优选的为，R2、 R3、 R4、 R5和R1'、 R'2、 R3'、 R4'、 R5'中苯环上各 独立包括三个以上的OH。更优选的为，3，3',4，4',5，5'-六羟基二苯甲酸酐、2,2'，3,3'-四羟基二苯甲酸 酐或3,3',4，4'-四羟基二苯甲酸酐。具有结构式(I )的羟基苯甲酸酐二聚体类化合物是通过下列反应制备的<formula>complex formula 本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有结构式（Ⅰ）的羟基苯甲酸酐二聚体类化合物，＊＊＊（Ⅰ），其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］和Ｒ’↓［１］、Ｒ’↓［２］、Ｒ’↓［３］、Ｒ’↓［４］、Ｒ’↓［５］各独立地选自ＯＨ或Ｈ，并其中 一个苯环上至少含二个ＯＨ。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李健诚，秦卫华，黄海莲，
申请(专利权)人：盛华广州医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：81[]
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