本发明专利技术涉及通过向受试者给药有效量的活化的凝血因子Ⅶ（Ⅶａ）或其功能衍生物，治疗由血栓溶解疗法／纤维蛋白溶解疗法所导致的大出血，包括颅内出血。
【技术实现步骤摘要】
用活化的凝血因子Ⅶ治疗血栓溶解疗法引起的大出血的制作方法用活化的凝血因子vII治疗 血栓溶解疗法引起的大出血
技术介绍
止血系统，包括血小板，血凝固和纤维蛋白溶解作用，在维持血流和限 制血管损伤时血液的丢失方面起着至关重要的作用。血管损伤时，血小板粘附到血管壁上，聚集并形成栓(plug),这种栓得到纤维蛋白网状物的固化， 所述纤维蛋白网状物是血凝固活化时，通过凝血因子VIl，凝血因子X和凝 血酶原的活化而形成的。失血停止后，伤口的愈合开始，之后纤維蛋白溶解 系统通过组织纤维蛋白溶酶原激活物(t-PA)诱导的纤维蛋白溶酶的产生将血凝块消散。在病理情况下，如在心血管疾病时，该系统逃脱正常的生理调节，引起 血管的完全堵塞，如同动脉粥样硬化斑块脱落后所观察到的一样。为治疗血 栓形成的堵塞，恢复血流，常常应用血栓溶解疗法(参考文献！)。血栓溶解疗法包括抗血小板剂(例如乙酰水杨酸)，抗凝血剂(例如肝素:) 和纤維蛋白溶解剂(例如，组织纤維蛋白溶酶原激活物，链激酶，葡萄球菌 激酶，尿激酶或它们的衍生物)的联合治疗'，这些制剂的联合应用虽然在治考文献2, 3)。在接受血栓溶解疗法的患者中有许多人出现严重的出血。根 据最近大量的血栓溶解疗法的临床实验(即涉及]6949名患者的Assent-2实 验)发现，tenecteplase(组织纤维蛋白溶酶原激活物(t-PA)的衍生物)治疗的患 者颅内出血的发生率是0.930/。， alteplase(也是t-PA的衍生物)治疗的患者颅 内出血的发生率是0.94%,对tenecteplase和alteplase而言，非脑出血并发症 的发生率分別是26.43 %和28.95%。有4.25 %和5.49%的人需要输血。用 Tenecteplase或alteplase治疗，在30天时死亡率或非致死性休克率分别是 7.11%和7.04。/。(参考文献3)。因此，有必要在所使用的血栓溶解药物以外给医生提供一种解毒剂，以 扭转这种血栓溶解疗法所导致的大出血。专利技术简述本专利技术的一个目的是提供治疗受试者体内血栓溶解疗法/纤維蛋白溶解疗法引起的大出血(major bleeding)的组合物和方法，所述受试者例如是人或动物。本专利技术是基于这一发现而进行的，即上述目的可以通过使用活化的凝血 因子VII (VIla)来实现。凝血因子vn是维生素K依赖性糖蛋白，其通过肝细胞生理性合成，并以由406个氨基酸残基组成的单链分子形式分泌到血液中。凝血因子VII活 化变成凝血因子Vila的过程涉及在第152位精氨酸和第153位异亮氨酸之 间单个肽键的水解，形成一个双链分子，所述分子由152个氨基酸残基的轻 链和254个氨基酸残基的重链通过一个二硫键结合在一起形成。该蛋白处于 活化形式时，作为丝氨酸蛋白酶起作用，参与凝血级联反应的备选途径 (extrinsic pathway)。受损血管壁部位一旦接触到组织因子(TF)，该组织因子 便与凝血因子VII形成复合物，产生活化的凝血因子VII(凝血因子Vila), TF和凝血因子Vila的复合物将凝血因子X活化成Xa，继而将凝血酶原转 变为凝血酶。凝血酶在血液凝固和伤口愈合方面起关键作用。在血管损伤的 最初阶段，其诱导血小板聚集并诱导纤维蛋白形成，之后刺激细胞生长从而 促进受损血管的修复(参考文献1)。用编码凝血因子VII的人DNA转染幼龄仓鼠肾细胞可表达重组凝血因 子VlI(rFVll)，在纯化过程中可将其转变成活化的凝血因子VII(rFVIIa)(参考 文献4)。市售的重组凝血因子Vila有NovoSeven⑧(Novo N()rdisk, Bagsvaerd, 丹麦)，它已越来越多地用于治疗广泛多种流血性疾病的流血事件，尤其是 带有凝血因子VII或[X的抑制物而其它疗法无效的血友病患者(参考文献 5-10)。尽管对该药的使用已积累了 13年的经验，但却从未有人提出或研究过 用凝血因子Vila扭转血栓溶解疗法导致的大出血事件。附图说明 图1:载体处理的动物的出血时间。图2:用rt-PA, ASA和肝素处理但未用凝血因子Vila处理的动物的出血时间。图3:用rt-PA, ASA和肝素以及(l mg/kg)凝血因子VIia处理的动物的出血时 间。专利技术详述第一方面，本专利技术涉及活化的凝血因子VII (VIla)或其功能衍生物在制 备治疗血栓溶解疗法/纤维蛋白溶解疗法导致的大出血，包括颅内出血的药物 方面的应用。第二方面，本专利技术涉及治疗血栓溶解疗法/纤维蛋白溶解疗法导致的大 出血，包括颅内出血的方法，该方法包括给药患所述出血的受试者有效量的 活化的凝血因子VII (Vlla)或其功能衍生物。该方法尤其可用于治疗哺乳动 物，包4舌人,，适合用于本专利技术的人的纯化的凝血因子Vila可从天然来源分离，或优 选通过重组DNA4支术制备，例如如参考文献20所描述的。通过重組技术制 备的凝血因子VIia可与天然的凝血因子Vila基本相同，如来自Novo Nordisk的产品NovoSeven⑧便是这样。术语功能衍生物是指凝血因子Vila 经过修饰的衍生物，具有基本相同的所需要的生物活性。这种凝血因子VIIa 的功能性衍生物可如下制备例如通过对编码凝血因子VII的核酸序列进行 定点诱变产生修饰型重组蛋白，该蛋白具有与天然氨基酸序列相差一个或多 个氨基酸残基的氨基酸序列。所述修饰可包含，例如氨基酸取代，插入，添 加，置换，倒位或缺失。另外，还可进行有用的翻译后修饰，例如去除或改 变糖基化模式。用于血栓溶解疗法/纤维蛋白溶解疗法的血栓溶解/纤维蛋白溶解性药物 可包含任何形式的天然或重组的组织纤维蛋白溶酶原激活物，如alteplase, reteplase， duteplase, saruplase，重组的DSPAal(BAT I)A),链激酶， anistreplase,葡萄球菌激酶包括pegilated葡萄球菌激酶和无免疫原性或免疫 原性降低的葡萄球菌激酶的突变体，尿激酶，单链尿激酶，本领域已知的任 {可第三4戈jfe4全;容角年剂例如amediplase, tenecteplase., montep.lase, la.nol:印iase， pamitepiase(参考文献2， 3， 11-15， 19)，或上述药物的治疗上可接受的衍生物^优选包含凝血因子Vila的药物或药物组合物通过静脉推注注射或通过 间歇的或连续的静脉输注来给药。另外，在单次静脉推注注射之后再静脉输 注凝血因子Vila可能是有益的。用于注射或输注目的的适当的药物制剂包括无菌水;容液和无菌粉末，这 种无菌粉末在使用时制备成无菌的可注射或输注的溶液。通常，终溶液还包 舍适当的盐和本领域已知的其它辅助剂。例如，NovoNordisk制备并出售的 NovoSeven⑧的重新配制的水溶液包含3 mg/ml氯4匕钠，1.5 mg/ml氯化钙二 水合物，1.3 mg/ml N-甘氨酰甘氨酸，0.1mg/ml polysorbate 80和30nig/mi甘 露醇。凝血因子Vila的给药剂量可以根据，例如具体受试者的年龄和身体状 况，所治疗的出血并发症的严重性以及所选择的给药途径而有所不同。适当 的剂量可由本领域技术人员很容易地确定本文档来自技高网...
【技术保护点】
活化的凝血因子Ⅶ（Ⅶａ）或其功能衍生物在制备治疗血栓溶解疗法／纤维蛋白溶解疗法引起的大出血的药物方面的用途。
【技术特征摘要】
1. 活化的凝血因子VII(VIIa)或其功能衍生物在制备治疗血栓溶解疗法/纤维蛋白溶解疗法引起的大出血的药物方面的用途。2. 权利要求1的用途，其中所述出血是使用如下物质进行血栓溶解疗 法/纤维蛋白溶解疗法引起的，所述物质是任何形式的天然或重组的组织纤维 乂妄白；容酶原;敫活物，i口 alteplase, reteplase， duteplase, samplase，重纟且的 DSPAal(BATPA),链激酶，葡萄球菌激酶包括pegilated葡萄球菌激酶和无 免疫原性或免疫原性降低的葡萄球菌激酶的突变体，尿激酶，单链尿激酶，第 三代血栓溶解剂，或上述药物的治疗上可接受的衍生物。3. 权利要求1或2的用途，其中所述出血是颅内出血。4. 权利要求1-3任一项的用途，其中所述药物适宜于通过静脉推注注射 或静脉输注方式给药有效量的凝血因子Vila或其功能衍生物。5. 权利要求4的用途，其中所述凝血因子VIla或其功能衍生物的有效 量包括一次或多次单剂静脉推注注射和/或静脉输注，其中所述单剂静脉推注 注射剂量为每公斤体重约3000-6000 IU,相当于约60-12()吗的重组凝血因子 VHa，所述静脉输注的剂量为每公斤体重每小时约500-1500 1U,相当于约 10-30吗的重组凝血因子VI丄a。6. 权利要求4或5的用途，其中所述有效量的凝血因子Vlla或其功能 衍生物是以...
【专利技术属性】
技术研发人员：科德斯卡米拉，琼M史塔生，格哈德休塞尔，沃尔夫冈威南，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆法玛两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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