一种依托泊苷制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及医药技术领域。依托泊苷具有广谱抗癌活性和相当高的治疗指数，但由于依托泊苷几乎不溶于水，脂溶性也较差，所以目前临床使用的片剂、软胶囊等口服制剂均不同程度地存在生物利用度低的缺点。本发明专利技术目的是改善依托泊苷的亲水和／或亲脂性，提高其生物利用度，提供制备工艺简单、服用方便的依托泊苷制剂，本发明专利技术制剂的主药是依托泊苷的磷脂复合物。本发明专利技术还提供了依托泊苷磷脂复合物的自乳化剂，及其制备方法。动物实验初步表明，本发明专利技术的依托泊苷磷脂复合物自乳化制剂ＡＵＣ是市售软胶囊ＡＵＣ的１．３～１．７倍。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种依托泊苷制剂及其制备方法。
技术介绍
癌症是人类最难以治愈而又常见的病症之一，攻克癌症这个顽固的堡垒，造 福人类，是当前世界上的一个极其迫切的重大课题。目前，癌症患者逐年增加，而且癌症的死亡率在不断上升，我国近年来统计，每年大约有80万人死于癌症， 全国平均每分钟有1.5人死于癌症。大量事实证明癌症治疗的进展甚微，癌症越 来越严重的威胁人类的生命。所以寻找抗癌的新药，改变剂型提高其抗癌的疗 效，降低其毒副作用，已成当务之急。依托泊苷(etoposide , 4-去甲基表鬼臼毒素-P-D -乙吡喃葡萄糖苷，简称VP16 -213)为鬼臼毒素的糖代谢产物，属于细胞周期特异性抗肿瘤药物，具有广谱 抗癌活性和相当高的治疗指数，尤其对早期扩散、预后恶劣的小细胞癌症效果 良好，是治疗小细胞癌和睾丸癌的最强活性单体。依托泊普通过抑制哺乳类动 物DNA拓扑异构酶II的活性发挥抗肿瘤效应，是拓扑异构酶的嵌入型抑制剂， 它作用于DNA拓扑酶，使单链或双链DNA断裂，双链DNA断裂数是单链 断裂数的2-3倍，这表明细胞毒性机制是该药的作用机制，这使该药的毒副作用 也很大，其主要毒性为骨髓抑制嗜中性白细胞的减少，且该药在水中溶解度极 小，有待于改进剂型。依托泊苷临床上常用的剂型为注射液和口服软胶囊。注射液剂量为每支 50 100mg。血管给药的剂量3-5天300 600mg/kg (相当于体重为70kg的成 人450 900mg)。目前，临床上使用的注射剂型属于非水溶液系统，静脉给药时， 一般先用生理盐水稀释，而若在5 %葡萄糖液中则不稳定，可形成微细沉淀； 此外，静脉注射时，注射血管处引起较强的局部刺激。口服制剂的应用虽限于 非急症患者，其绝对生物利用度不高，但实验研究发现，口服给药一定程度上 可提高疗效。如总剂量相同，分5次给药疗效明显优于一次给药(石远凯等，鬼 臼乙叉甙药理学研究的新进展口，中国新药杂志，1994， 3(5): 7-12)。药物动力学数据表明，这两种治疗方法的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)虽然相同， 但是较长时间低剂量口服给药，使血药浓度持续地保持在有效血药浓度以上， 有利于提高疗效，降低毒性(郭胤仕等，低剂量口服依托泊苷治疗非小细胞肺癌的临床及药代动力学研究，中国临床药理学杂志，2001， 17(6): 444-447)。 目前市场上的依托泊苷口服制剂主要是软胶囊，剂量是每粒25 100mg。因依托 泊苷几乎不溶于水，其脂溶性也较差，所以现有的片剂、软胶囊等口服制剂均 不同程度地存在生物利用度低的缺点，这已经成为制约该类药物发挥药效的主 要因素。改善依托泊苷的亲水和/或亲脂性，提高其生物利用度，这对临床应用 有着重要的意义。近年来许多国外文献报道，将天然活性成分与磷脂在一定条件下进行复合， 得到天然活性成分磷脂复合物，其理化性质和生物特性较原化合物均有不同程 度的改变，具有较强的亲脂性，通过与磷脂复合而形成载体系统，能改善一些 药物在胃肠道中或经皮吸收，可有效地提高天然活性成分的体内吸收，可获得 较高的血药浓度且体内消除较慢，使生物利用度显著提高。关于天然活性成分 磷脂复合物生物利用度的研究，有水溶性及脂溶性均不佳的水飞蓟素、银杏、 奥沙普秦、葛根素、淫羊霍黄酮、黄芩苷磷脂复合物等(凌沛学等，药物与磷 脂复合物研究近况，中国药学杂志，2005,40(6) :401 -402 )。这为改善依托 泊苷的亲水和/或亲脂性，提高其生物利用度，提供了思路。另外，为使依托泊苷更好地发挥临床疗效，提高依托泊苷的稳定性，研究和 开发新剂型，以新剂型的高效、低毒的优势充分发挥依托泊普抗肿瘤活性并降 低毒副作用，这无疑将对进一步促进和推广依托泊苷在临床中的应用具有重要 意义。
技术实现思路
本专利技术目的是克服现有技术的不足，提供一种生物利用度高、制备工艺简 单、服用方便的依托泊苷制剂，该制剂的主药是依托泊苷的磷脂复合物。本发 明的另一 目的是提供上述依托泊苷磷脂复合物的自乳化剂，及其制备方法。一种依托泊苷制剂，包括下述重量份配比的组分主药依托泊苷磷脂复合 物1 100、油相0 97、乳化剂0 50、助乳化剂0 50，其中的依托泊苷磷脂 复合物由依托泊苷和磷脂复合而成，依托泊苷和磷脂的摩尔比为1:1 3。优选地，依托泊苷和磷脂的摩尔比为1:1。优选地，依托泊苷和磷脂的摩尔比为1:1.2。优选地，依托泊苷和磷脂摩尔比为1:1.4。优选地，依托泊苷和磷脂摩尔比为1:1.6。本专利技术的依托泊苷制剂组方中，所述磷脂来源于天然磷脂和合成磷脂。天 然磷脂包括但不限于蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂；合成磷脂包括但不局限于二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱等。优选地，本专利技术的依托泊苷磷脂复合物的自乳化剂，包括下述重量份配比的组分主药依托泊苷磷脂复合物5 100、油相20 30、乳化剂30 50、助乳 化剂20 40。进一步优选地，本专利技术的依托泊苷磷脂复合物的自乳化剂，包括下述重量 份配比的组分主药依托泊苷磷脂复合物100。进一步优选地，本专利技术的依托泊苷磷脂复合物的自乳化剂，包括下述重量 份配比的组分主药依托泊苷磷脂复合物10、油相25、乳化剂40、助乳化剂 25。进一步优选地，本专利技术的依托泊苷磷脂复合物的自乳化剂，包括下述重量 份配比的组分主药依托泊苷磷脂复合物15、油相25、乳化剂35、助乳化剂 25。进一步优选地，本专利技术的依托泊苷磷脂复合物的自乳化剂，包括下述重量 份配比的组分主药依托泊苷磷脂复合物15、油相20、乳化剂35、助乳化剂 30。进一步优选地，本专利技术的依托泊苷磷脂复合物的自乳化剂，包括下述重量 份配比的组分主药依托泊苷磷脂复合物20、油相20、乳化剂30、助乳化剂 30。所述的油相选自中链脂肪酸酯和减植物油，所述的中链脂肪酸酯是脂肪酸碳链长度在C8 d2范围的脂肪酸酯。优选地，所述油相选自辛酸甘油单酯、辛 酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油单酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、 辛癸酸甘油单酯、辛癸酸甘油三酯，单独或混合使用。进一步优选地，所述油 相选自辛癸酸甘油单酯、辛癸酸甘油三酯。所述的油相选自中链脂肪酸酯和/或植物油，所述的植物油选自大豆油、菜 籽油、麻籽油、玉米油、花生油、红花油、可可油、橄榄油、棕榈油、葵花油， 单独或混合使用。所述的乳化剂选自聚氧乙烯蓖麻油縮合物、聚氧乙烯氢化蓖麻油縮合物、聚山梨醇酯、磷脂等，单独或混合使用。所述聚氧乙烯蓖麻油縮合物为每分子中含有不同数量聚氧乙烯键的縮合 物，如聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(60)蓖麻油等。所述聚氧乙烯氢 化蓖麻油縮合物为每分子中含有不同数量聚氧乙烯键的縮合物，如聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油等。所述聚山梨醇酯优选但不 局限于聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80。所述磷脂来源于天然磷脂和合成磷脂， 天然磷脂包括蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂；合成磷脂包括但不局限于二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱等。优选地，聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚山梨醇酯80。所述的助乳化剂选自聚乙二醇(200 600)、丙二醇、乙醇、甘油、碳酸丙 二酯、乙二醇单乙基醚、甘油糖醛、二甲基异山梨酯。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种依托泊苷制剂，包括下述重量份配比的组分：主药依托泊苷磷脂复合物１～１００、油相０～９７、乳化剂０～５０、助乳化剂０～５０，其中的依托泊苷磷脂复合物由依托泊苷和磷脂复合而成，依托泊苷和磷脂的摩尔比为１∶１～３。

【技术特征摘要】
1. 一种依托泊苷制剂，包括下述重量份配比的组分主药依托泊苷磷脂复合物1～100、油相0～97、乳化剂0～50、助乳化剂0～50，其中的依托泊苷磷脂复合物由依托泊苷和磷脂复合而成，依托泊苷和磷脂的摩尔比为1∶1～3。2、 根据权利要求1所述的一种依托泊苷制剂，其特征在于依托泊苷和磷脂的摩 尔比为1:1、 1:1.2、 1:1.4或1:1.6。3、 根据权利要求1所述的一种依托泊苷制剂，其特征在于包括下述重量份配比 的组分主药依托泊苷磷脂复合物5 100、油相20 30、乳化剂30 50、助乳 化剂20 40。 '4、 根据权利要求3所述的一种依托泊苷制剂 的组分组成的主药依托泊苷磷脂复合物10 25。5、 根据权利要求3所述的一种依托泊苷制剂 的组分组成的主药依托泊苷磷脂复合物15 25。6、 根据权利要求3所述的一种依托泊苷制剂 的组分组成的主药依托泊苷磷脂复合物15 30。7、 根据权利要求3所述的一种依托泊苷制剂 的组分组成的主药依托泊苷磷脂复合物20 30。8、 根据权利要求l一7任一所述的一种依托泊苷制剂，其特征在于其中的磷脂 是天然磷脂或合成磷脂。9、 根据权利要求8所述的一种依托泊苷制剂，其特征在于其中的天然磷脂是蛋 黄卵磷脂或大豆卵磷脂。10、 根据权利要求8所述的一种依托泊苷制剂，其特征在于其中的合成磷脂是 二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱或二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱。11、 根据权利要求1一7任一所述的一种依托泊苷制剂，其特征在于其中的油相 是中链脂肪酸酯和/或植物油。12、 根据权利要求ll所述的一种依托泊苷制剂，其特征在于所述的中链脂肪酸，其特征在于是由下述重量份配比 、油相25、乳化剂40、助乳化剂，其特征在于是由下述重量份配比 、油相25、乳化剂35、助乳化剂，其特征在于是由下述重量份配比 、油相20、乳化剂35、助乳化剂，其特征在于是由下述重量份配比 、油相20、乳化剂30、助乳化剂酯是脂肪酸碳链长度在C8 Cu范围的脂肪酸酯。13、 根据权利要求12所述的一种依托泊苷制剂，其特征在于所述的中链脂肪酸 酯是辛酸甘油单酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油单酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油单酯、辛癸酸甘油三酯，单独或混合使用。14、 根据权利要求ll所述的一种依托泊苷制剂，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈建明，吴忠斌，郭丹，熊阳，邓莉，郑肖莉，张悦，李莹，张扬，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]