干扰素组合物用于治疗禽流感的方法和用途技术

本发明专利技术提供干扰素组合物用于治疗禽流感的方法和用途。已经表明禽流感病毒Ｈ５Ｎ１向人的传播具有高致病性。本发明专利技术提供抗人感染禽流感的广谱、第一线防御的治疗方法。本发明专利技术方法还可以扩展至治疗由抗原性漂移产生的禽流感病毒毒株，其潜在地引起高致病性的和可在人之间传播的基于禽流感的病毒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术提供一种组合物，其用于治疗人中的禽正粘病毒感染，更具体地正粘病毒科甲型流感病毒感染，最具体地甲型流感病毒H5 (包括 H5N1)、 H7和H9 (通常称作禽流行性感冒或禽流感)亚型。
技术介绍
禽流感H5N1，作为禽流感而被公知的流感病毒林，在1961年其 首先在南非的鸟中被分离到。野生鸟是所述病毒的天然宿主，该病毒在 全世界的鸟类中流行。禽流感H5N1具有极强的传染性并且对驯养家禽 具有致死性。H5N1是已知感染禽类的流感病毒15种亚型中的一种，然 而，先前已有实例表明某些亚型的禽流感病毒林跨过物种障碍并引 起人的感染。最近已发现禽流感甲型病毒亚型H5 (H5N1)、 H7和H9 引起人的感染。自从2003年1月以来，H5N1的爆发已在全世界几个国家中引起 发生禽类和人感染。这种H5N1亚型的感染首先在泰国和越南被检测到； 从2003年12月30日至2004年3月17日，在泰国报道了 12例确诊人 感染禽流感H5N1的病例并且在越南确诊了 23例，由此导致共23人死 亡。此外，自从2004年1月以来，在越南、泰国、柬埔寨、中国、印 度尼西亚、以及最近在土耳其和伊拉克已有161人感染了 H5N1。这些 病例中的86例已死亡(来源WHO)。人感染与亚洲国家中家禽饲养场中的大规模流行相一致，据报道 死亡率接近100%死亡率。现已认为H5N1流感病毒在亚洲家禽中地方 性流行，并且不太可能被才艮除(综述见Moscona, 2004; http:〃www.who.int/csr/disease/influenza/H5Nl-9reduit.pdf)。 最近注意 到H5N1流感已从东南亚扩散至俄罗斯(西伯利亚)、哈萨克斯坦、罗 马尼亚和土耳其。清楚地是，饲养动物时相互之间以及与人之间保持近距离的饲养 方式是物种交叉感染的起因。为控制任何爆发，有必要宰杀几千只鸡以消除所述病毒的来源。在观察到传给人的地方，所述病毒主要是从禽类传染给人，只注意到极少的人对人传染(Shortridge et al, 1998 )。病毒的重排和传播流感病毒是正粘病毒，并分为3种类型甲、乙和丙。甲型和乙 型流感病毒颗粒包含可分为8个线性区段的负义单链RNA的基因组。 两种不同流感病毒对单一宿主的共感染可导致产生具有源于每种亲代 病毒的基因组片段新组合的'重排，后代病毒(评述见Baigent and McCauley, 2003 )。流感甲型病毒是造成最近4次重度人呼吸道疾病大流行的原因。 流感甲型病毒可根据它们的表面蛋白质、即血细胞凝集素(HA或H) 和神经氨酸酶(NA或N)被分为不同的亚型。有14种已知的H亚型 和9种已知的N亚型。在禽类中已发现所有的H亚型，然而仅有3种 H亚型(Hl、 H2和H3 )和2种N亚型(Nl和N2 )已经才艮道通常在 人中传播(评述见Baigent and McCauley， 2003 )。流感在人类中的季节性流行与在称为'抗原性漂移，(antigenic drift)的过程中血细胞凝集素和神经氨酸酶蛋白质的抗原性位点中的氨 基酸变化有关。主要大流行与被称为'抗原性转变，(antigenic shift) 的通过重排将源于动物流感病毒的新血细胞凝集素和神经氨酸酶基因 引入目前流行的人病毒的遗传背景中有关。将来自1997年爆发期间在香港祠养场和禽类市场的鹅、鸭和鸡的 H5N1分离林与人分离林进行比较并证明了其在鹅、猪、大鼠和小鼠中 复制(Shortridge et al， 1998 )。对于小鼠或者猪没有观察到动物与动物 之间的传播。因为猪(pig)能够接受禽、人和猪(swine)的流感类型， 所以它们一直以来被认为是发生抗原性转变的潜在混合器(mixing vessel)，这可让病毒获得人流感类型基因从而允许人与人之间的传播 (Baigent and McCauley, 2003 )。然而，最近的爆发已提供了明确的指 示， 一些禽流感病毒具有直接感染人的潜力而无需猪中间媒介作为混合 器(Suarez et al， 1998 )。H5N1快速突变并且具有已证明的从感染另外动物物种的流感病 毒获得基因的倾向。现已在多个场合证明了它引起人严重疾病的能力。此外，实验室研究已证明来自该病毒的分离林在体外和体内具有高致病性。在感染中幸存的鸟经口或在排泄物中分泌病毒至少10天，因此这进一步地促进了其在活禽市场和铜养场以及通过侯鸟的传播。在1918年-1919年流感大流行时，出现了新的流感病毒并快速地 扩散至全球，在这两年期间杀死了估计4至5千万人(Taubenberger et al，2000)。因此，不但对H5N1和其它禽流感病毒感染人的散发性爆发， 而且对用于发生大流行情形的条件下，建立可靠的预防性和/或治疗性 处理的重要性是非常明显的。H5N1流感病毒感染向人宿主的传播现在还没有完全了解H5N1如何或为什么克服了物种障碍，引起 人的感染。因为曱型流感病毒的天然宿主是鹆形目(Charadriiformes ) 和雁形目(Anseriformes )中自由生活的水禽(Easterday et al, 1997; Kawaoka et al， 1988，. Slemons et al， 1974 )，所以家禽(鸡、鹅、火鸡) 的感染表明跨物种跳跃已经发生(Suarez et al, 1998 )。清楚地是， 一旦跨过物种障碍，H5N1的致病性是4艮高的。H5N1病毒有两种形式， 一种是被证明在鸡中有低致病性，第二种是被称为高致病性禽流感的高毒力形式。有不断增加的证据表明该病毒林具有跳 过物种障碍引起在人中观测到的具高死亡率的严重疾病的能力。H5N1禽流感病毒对人的直接感染表明对于在人中发展成大流行 存在着高风险的可能性。在人中反复复制的机会可让该病毒变得更好地 适应人并允许高效的人对人传播(Suarezeta1，1998)。实际上，禽流感 病毒和人流感病毒对宿主的共感染可导致流感病毒的重排以及出现具有禽病毒高致病特性的流感病毒，和类似于人流感病毒的人对人传染 性，以及在幼年人群中未见过的病毒因子。当前疗法目前，没有用于人的抗H5N1疫苗。根据WHO,开发中的抗H5N1 2003林的疫苗不能保护性抵抗2004越南H5N1林，早先研究表明其已 发生明显的突变(由于抗原性漂移)。直到人传人的病毒林出现时才可 能开发出疫苗，并且随后将耗费若干个月来准备大规模的施用。清楚地是，通过疫苗接种的方式预防大流行不是一种控制流感的 可靠手段，这主要是由于在毒林检测和产品需求之间很短的时间周期(Hilleman, 2002 )。因此，对以安全和有效抗病毒疗法的形式开发控制 流感传染的广谱工具将有极大需求。目前，有两类商品药物可用于预防和治疗人的流感病毒传染；M2 离子通道阻断剂和神经氨酸酶抑制剂。金刚烷胺和金刚乙胺通过阻断病毒M2蛋白质的离子通道活性 (这主要在复制生命周期的早期阶段中在病毒进入期间需要)来发挥作 用(Hilleman, 2002; Ludwig et al, 2003 )。用这两种治疗药物治疗甲型 流感是非常有效的，但是其引起中枢神经系统、肝和肾的明显副作用。 敏感的流感毒林在体外和体内4艮快产生抗性(Fl本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗和／或预防人感染甲型流感病毒的方法，其特征在于该病毒具有Ｈ５、Ｈ７或Ｈ９亚型的血细胞凝集素成分，该方法包括以下步骤：　－提供包含Ｉ型干扰素的组合物，和　－给需要治疗的对象施用治疗有用量的所述组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2005-2-4 0502341.1;US 2005-3-3 60/658,065;GB 201.一种治疗和/或预防人感染甲型流感病毒的方法，其特征在于该病毒具有H5、H7或H9亚型的血细胞凝集素成分，该方法包括以下步骤-提供包含I型干扰素的组合物，和-给需要治疗的对象施用治疗有用量的所述组合物。2. 根据权利要求1的方法，其中所述甲型流感病毒的亚型是H5N1 、 H9N2、 H7N2、 H7N3或者H7N7。3. 根据权利要求l的方法，其中所述I型干扰素是干扰素a亚型。4. 根据权利要求l的方法，其中所述I型干扰素是干扰素p。5. 根据前述任一项权利要求的方法，其中所述干扰素是糖基化的。6. 根据前述任一项权利要求的方法，其中所述干扰素是天然来源的。7. 根据权利要求l-3中任一项的方法，其中所述干扰素包含至少2 种干扰素a亚型。8. 根据权利要求7的方法，其中所述干扰素包含干扰素a亚型a 1、 a 2、 a 8、 a 10、 al4和a21的混合物。9. 根据权利要求8的方法，其中所述干扰素a亚型以以下重量比 例存在于所述混合物中37+/-9%的(》1，30+/-7%的012和0[21，22+/-6% 的a8加al0，以及11+/-3%的a 14。10. I型干扰素组合物在治疗或预防人感染甲型流感亚型中的用途， 其中通过血细胞凝集素亚型H5、H7或H9的存在来定义所述流感亚型。11. 根据权利要求10的用途，其中所述甲型流感亚型是毒林H5N1、 H9N2、 H7N2、 H7N3或H7N7。12. 根据权利要求10的用途，其中所述甲型流感亚型可包含血细 胞凝集素亚型H5、 H7或H9以及任何神经氨酸酶亚型。13. 根据权利要求10-12中任一项的用途，其中所述干扰素组合物 可包含干扰素a亚型l、 2、 8、 10、 14和21。14. 根据权利要求10-12中任一项的用途，其中所述干扰素组合物 包含以下重量百分比的多种干扰素a亚型37+/-9%的011， 30+/-7%的 a2和a21, 22+/-6%的a 8加a 10,以及11+/-3%的a 14。15. I型干扰素在制备用于治疗或预防甲型禽流感病毒感染的药物 中的用途。16. 根据权利要求15的用途，其中所述甲型禽流感病毒可通过血 细胞凝集素亚型H5、 H7或H9的存在来定义。17. 根据权利要求15的用途，其中所述曱型流感病毒是毒株H5N1 、 H9N2、 H7N2、 H7N3或H7N7。18. 根据权利要求15的用途，其中所述曱型流感病毒包含H5、 H7或H9亚型的血细胞凝集素成分以及任何神经氨酸酶亚型。19. 根据权利要求15-17中任一项的用途，其中所述干扰素组合物 可包含干扰素a的亚型l、 2、 8、 10、 14和21。20. 根据权利要求15-17中任一项的用途，其中所述干扰素组合物 包含以下重量百分比的多种干扰素a亚型37...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡伦杰维斯，保拉巴纳德，
申请(专利权)人：维拉纳帝弗公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]