青藤碱静脉输液制剂制造技术

本发明专利技术提供一种专门用于静脉给药的青藤碱注射剂，其是包含０．００５－０．３ｗｔ％的青藤碱和注射用水性溶剂的注射液，或者是包括用于临注射前配制以使注射液中青藤碱浓度为０．００５－０．３ｗｔ％的无菌注射粉末或冻干注射粉针剂与注射用水性溶剂的注射剂。本发明专利技术的注射剂用于治疗风湿病、慢性疼痛及其它慢性炎性疾病。本发明专利技术的注射剂与现有其他剂型相比具有较低的药物不良反应，且临床疗效明显提高。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种用于静脉注射的药物，特别是涉及一种治疗风湿病和其它 具有慢性炎症病理机制存在疾病的静脉注射液。
技术介绍
青藤碱(sinomenine)是从防己科植物青藤Si,enium acutum(Thunb.) R. et Wils.的茎和根中提取的生物碱之一，是一种己知的药用物质。现代药理 学研究表明，青藤碱具有多种药理作用。概括起来讲，目前已经知道的青藤碱 的主要药理作用如下抗炎、免疫抑制、降压、抑制中枢、抗心律失常等作用。盐酸青藤碱具有以下药理作用1.抗炎作用可抑制急性渗出和慢性增生性炎症；能显著抑制5-HT血管 通透性增加作用，抑制前列腺素的合成与释放；作用于成纤维细胞膜上H2受 体，抑制成纤维细胞增生；能明显抑制角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀以及甲醛性 和蛋清性关节炎；抑制肉芽组织增生，可明显加速细菌性关节炎的消退。2. 镇痛作用对电刺激法、热板法、光刺激法及醋酸扭体法所致小鼠各种 疼痛反应均有明显的镇痛作用。3. 免疫调节作用可抑制巨噬细胞的吞噬功能并抑制炎症介质IL-1、IL-6、 TNF的产生；可抑制抗体溶血素生成、淋巴细胞转化及巨噬细胞合成炎症介质 PGE2、 LTC4和氮氧化合物；可拮抗T淋巴细胞增殖并抑制其合成IL-2;可抑 制关节滑膜增殖及滑液分泌；可抑制机体免疫排斥反应，延长移植后的存活时 间。4. 组胺释放作用可促使肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组织胺。5. 快速降压作用给犬、大白鼠和兔静脉注射盐酸青藤碱有明显的快速降压作用。青藤碱的各类制剂在临床中已有广泛应用，目前上市的主要制剂有l.盐酸青藤碱肠溶片，2.盐酸青藤碱缓释片，3.盐酸青藤碱注射液。前两种剂型已较成熟，其临床疗效和不良反应医生已比较熟悉，注射液为肌肉注射制剂，每支药液2ml含盐酸青藤碱50mg，其浓度为2.5wt%，常规肌肉注射每次最大注 射剂量50mg (2ml)，每日最大注射剂量为100mg，肌肉注射较口服通常具有 快速、生物利用度高的优点，但由于肌肉注射时仍有部分药液可能直接入血， 导致严重的不良反应，例如过敏性休克、速发的皮肤过敏反应等的发生。由于 肌肉注射剂存在上述严重的副作用，制约了该药在临床治疗中的广泛应用，许 多患者也因此无法接受治疗的有效剂量和达到及时、方便、安全和有效的治疗。 鉴于此，注射剂上市15年来，临床医生在实际工作中发现并发展了该药的多 种新用途和给药方式如离子导入法；首次注射半量使用可减少不良反应的发 生；关节腔内注射给药；穴位注射给药以及病灶局部注射给药等方法(李蕴麟， 风湿与骨关节病正清风痛宁定点介入疗法，第六界中国中西医结合风湿病学术 会议论文汇编，2006.9)，但无论给药方式怎样改变，仍有两大难题困扰临床医 生和患者，即不便每日多次注射和不可避免地出现的不良反应。青藤碱的药物不良反应(ARD;)有多种表现形式(程宗琦，繆丽燕.正清风 痛宁不良反应及文献分析.抗感染药学，2007， 12 (4): 184-186)，但从发生 的比例来看最常见的药物不良反应包括皮肤过敏反应和过敏性休克、粒细胞碱 少、妇女经期延长、心率失常、耳鼻喉过敏、血小板减少性紫癫、急性造血功 能障碍(肖文星等.正清风痛致急性造血功能障碍.药物不良反应杂志，2006， 2 〔8) 1: 62)、剥脱必皮炎(施生文，叶松年.正清风痛宁致剥脱性皮炎治疗 无效死亡l例.海峡药学杂志，1999， 11 (1): 61)、 口干、疲倦、嗜睡(胡永 红等.正清风痛宁治疗骨关节炎的疗效及副作用.中国康复，2001， 6(16)2: 85-88)、等。程宗琦文献综述63例青藤碱不良反应构成比如下表1表l程宗琦报道青藤碱ADR发生情况及构成比(n)ADR例数ADR临床表现 -ADR构成比％男 女 合计过敏性休克7711.11过敏性皮疹17304774.61粒细胞缺乏症223.17引起月经紊乱223.17 ■'<table>table see original document page 6</column></row><table>从以上数据可以看出，不良反应的构成主要是过敏性皮疹(74.64%)和这 敏性休克(11.11%)，其它不良反应所占比例均较低。7例过敏性休克均发生 在肌肉注射之后。过敏性休克虽然发生率虽然低于常见的皮肤过敏反应，但确属非常严重的 不良反应，临床医生对具有此类不良反应药物的应用十分谨慎，或者在不得已 的情况下才使用。自注射剂上市15年来，如何降低其不良反应的发生率以及 消除严重的不良反应(如过敏性休克)， 一直是青藤碱临床安全应用中的难题。青藤碱作为结构明确的单体生物碱，在治疗风湿类疾病(李晓娟等.青藤 碱抗炎抗风湿作用机理研究.广州中医药大学学报，2004， 21 (1): 34)、肾病 (梁瑞燕等.青藤碱抗炎作用机理研究.广州中医药大学学报，2007， 24 (2): 141-143)和眼科疾病〔孙旭光等.青藤碱在制备治疗眼科免疫性疾病药物中的 应用，中国专利CN 1199623A)中的疗效，已被医学界所公认，与目前临床实 际应用中的抗风湿类疾病的合成药物相比，青藤碱的长期毒副作用十分轻微， 疗效肯定，是一种有广阔发展前景的生物碱。从中文文献检索可知，目前已有 超过800余篇的青藤碱相关研究文献公开发表，足见临床医生对该药的重视程 度。但在临床应用中，该药复杂而独特的不良反应，成了制约其临床广泛使用 的最大困难。青藤碱不良反应的根源何在，现有的相关研究表明(胡永红等.正清风痛 宁治疗骨关节炎的疗效及副作用.中国康复，2001， 6 (16) 2: 85-88。傅绍 萱等.青藤碱的药理作用II，毒性及一般药理.药学学报，1963， 10: 673-676。 王耐勤等.表藤碱的药理作用IV，青藤碱降压机制的研究.1965， 12 (2): 86-91。莫志贤等.)，组胺释放和快速血压下降是引发大多数不良反应的主要因 素。组胺释放青藤碱是目前所知植物药中最强的促组胺释放剂之一。组胺释 放是由于肥大细胞脱颗粒所致，实验证明，青藤碱可使肥大细胞90%脱颗粒(季宇彬.中药有效成份药理与应用(M).哈尔滨，黑龙江科学技术出版社，1995: 427-431。刘强等.青藤碱研究概况(J).中草药，1997， 28 (4): 247-249)。 一般认为，诱发肥大细胞脱颗粒、释放组胺的方式主要有免疫性刺激(如特异性 抗原)和非免疫性刺激(如CP48/80)两种类型。免疫性刺激主要由特异性抗 原引起，通过抗原抗体反应诱发肥大细胞脱颗粒释放组胺。肥大细胞的非免疫 性刺激是通过与免疫反应不同的机制触发组胺释放。青藤碱引起组胺释放是属 于非免疫性刺激方式(青藤碱组胺释放作用与抗组胺收縮肠管作用研究.中药 药理与临床，2006， 22 (6): 16-19)。组胺释放后的临床表现主要有面部潮红、 瘙痒、皮疹风团和组织水肿等，而这些现象正好与青藤碱临床应用中的不良反 应相一致。快速血压下降青藤碱快速降压的药理现象在上世纪60年代已通过多种 动物实验得到证实，给狗、大白鼠和兔静脉注射盐酸青藤碱后，皆可产生肯定 的降压作用，且抗组胺药物不能影响其降压效果(王耐勤等.表藤碱的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种专门用于静脉给药的青藤碱注射剂，其是包含０．００５－０．３ｗｔ％的青藤碱和注射用水性溶剂的注射液，或者是包括用于临注射前配制以使注射液中青藤碱浓度为０．００５－０．３ｗｔ％的无菌注射粉末或冻干注射粉针剂与注射用水性溶剂的注射剂。

【技术特征摘要】
1.一种专门用于静脉给药的青藤碱注射剂，其是包含0.005-0.3wt％的青藤碱和注射用水性溶剂的注射液，或者是包括用于临注射前配制以使注射液中青藤碱浓度为0.005-0.3wt％的无菌注射粉末或冻干注射粉针剂与注射用水性溶剂的注射剂。2. 根据权利要求1所述的注射剂，其中的注射用水性溶剂是灭菌的 注射用水、注射用生理盐水或葡萄糖水溶液。3. 根据权利要求1或2所述的注射剂，其中的青藤碱选自青藤碱或 其可药用盐。4. 根据权利要求3所述的注射剂，其中的青藤碱可药用盐是盐酸青 藤碱。5. 根据权利要求1或2所述的注射剂，还可进一步包含等渗调节剂， pH调节剂与pH缓冲剂，增溶剂，稳定剂和/或抗氧剂。6. 根据权利要求1或2所述的注射剂，其中粉针剂中进一歩包含冻 干粉赋形剂、注射用无菌粉成型剂或改善复溶的辅料。7. 根据权利要求5所述的注射剂，其中等渗调节剂选自氯化钠、葡 萄糖；pH调节剂与pH缓冲剂选自盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠和/ 或磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液；增溶剂选自葡甲胺、泊洛沙姆、 丙二醇和/或羟丙基P-环糊精；稳定剂和/或抗氧剂选自维生素 C、乙二胺四乙酸二钠和/或亚硫酸氢钠。8. 根据权利要求6所述的注射剂，其中冻干粉赋形剂、注射用无菌 粉成型剂或改善复溶的辅料选自甘露醇、甘氨酸、精氨酸、葡萄 糖、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮...

【专利技术属性】
技术研发人员：李蕴麟，
申请(专利权)人：李蕴麟，
类型：发明
国别省市：44[中国|广东]