本发明专利技术提供了式（Ⅰ）或（Ⅱ）的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中变量Ａ、Ｌ↓［１］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［８ａ］、Ｒ↑［１１］和Ｍ如本申请中所定义。式（Ⅰ）或（Ⅱ）的化合物是凝血级联和／或接触激活系统的丝氨酸蛋白酶的选择性抑制剂；所述凝血级联和／或接触激活系统的丝氨酸蛋白酶；例如凝血酶、凝血因子Ⅹａ、凝血因子Ⅺａ、凝血因子Ⅸａ、凝血因子Ⅶａ和／或血浆激肽释放酶。具体地，其涉及作为选择性凝血因子Ⅺａ抑制剂或ｆⅪａ和血浆激肽释放酶的双重抑制剂的化合物。本发明专利技术还涉及包含这些化合物的药物组合物和使用所述化合物治疗血栓栓塞性病症和／或炎症性病症的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般性地涉及抑制凝血因子XIa(factor XIa)和/或血浆激肽释放酶(plasma kallikrein)的芳基丙酰胺、芳基丙烯酰胺、芳基丙炔酰胺(arylpropynamide)或芳基甲基脲化合物及其类似物，含有它们的组合物，以及使用它们例如用于治疗或预防血栓栓塞病症(thromboembolic disorder)的方法。
技术介绍
尽管存在抗凝血药(anticoagulant)和抗血小板药(antiplatelet agent)，但血栓栓塞性疾病(thromboembolic disease)在发达国家中仍然是主要死亡原因，所述抗凝血药诸如华法林(warfarin) 肝素、低分子量肝素(LMWH)及合成戊多糖，以及所述抗血小板药诸如阿司匹林与氯吡格雷(clopidogrel) 口服抗凝血药华法林抑制凝血因子VII、IX、X及凝血酶原(prothrombin)的翻译后成熟，且已证实对于静脉血栓形成与动脉血栓形成是有效的。但是，其用途受到限制，这是因为其狭窄的治疗指数，治疗作用的缓慢开始，多种饮食与药物的相互作用，及对监测与剂量调整的需要。因此，发现与发展用于预防与治疗很多种血栓栓塞性病症的安全且有效的口服抗凝血药已变得日益重要。 一种途径是以抑制凝血因子XIa(FXIa)为靶标由此抑制凝血酶产生。凝血因子XIa为牵涉在血液凝固调节中的血浆丝氨酸蛋白酶，所述血液凝固是在体内由组织因子(TF)与凝血因子VII(FVII)结合而产生凝血因子VIIa(FVIIa)所引发的。得到的TF:FVIIa复合物活化凝血因子IX(FIX)和凝血因子X(FX)，从而导致生成凝血因子Xa(FXa)。所产生的FXa对凝血酶原转化为少量的凝血酶产生催化作用，然后该途径被组织因子途径抑制剂(tissue factor pathway inhibitor，TFPI)关闭。接着凝血过程利用催化量的凝血酶，经由凝血因子V、VIII和XI的反馈活化，而得以进一步传播(Walsh，P.N.Thromb.Haemostasis.1999，82，234-242.)。所生成的大量凝血酶将纤维蛋白原转化成纤维蛋白，后者聚合以形成血凝块的结构框架，且凝血酶使血小板活化，而血小板为凝血的关键细胞组份(Hoffman，M.Blood Reviews 2003，17，S1-S5)。因此，凝血因子XIa在传播此放大回路(amplification loop)中发挥关键作用，因此成为抗血栓形成疗法中引人注目的靶标。
技术实现思路
本专利技术提供了新颖的芳基丙酰胺、芳基丙烯酰胺、芳基丙炔酰胺或芳基甲基脲化合物及其类似物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化合物或前药，其用作丝氨酸蛋白酶尤其是凝血因子XIa和/或血浆激肽释放酶的选择性抑制剂。 本专利技术也提供用于制备本专利技术的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药的方法及中间体。 本专利技术也提供药物组合物，其包含药用载体及至少一种本专利技术的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药。 本专利技术也提供用于治疗或预防血栓栓塞性病症的方法，其包括向需要所述治疗或预防的患者给药治疗有效量的至少一种本专利技术的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药。 本专利技术也提供本专利技术的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其用于治疗。 本专利技术也提供本专利技术的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗或预防血栓栓塞性病症的药物中的用途。 当继续披露时，以展开的形式描述本专利技术的这些特征及其它特征。 具体实施例方式 I.本专利技术化合物 在第一方面，本专利技术尤其提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药 其中 A为被0-1个R1和0-3个R2取代的C3-10碳环基或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至12元杂环基，其中所述5至12元杂环基被0-1个R1和0-3个R2取代；条件是当A为含有一个或多个氮原子的杂环基时，A不通过A环上的任何氮原子与L1相连； L1为-CHR5CH2-、-CH(NR7R8)CH2-、-CR5＝CH-、-C≡C-、-OCH2-、-C(R5R6)NH-、-CH2O-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-SO2CH2-、-CH2NR10-或-NHNH-； 条件是当L1为-CH2O-时，则A不是未取代的苯基； R1在每次出现时独立为F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、CN、-(CH2)rNR7R8、-C(＝NR8)NR8R9、-C(O)NR8R9、-S(O)pNR8R9或被0-1个R1a取代的C1-6烷基； R1a为F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc或-(CF2)rCF3； R2在每次出现时独立为＝O、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rC(O)Ra、-(CH2)rC(O)ORa、-(CH2)rOC(O)Ra、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rNR8C(O)Rc、-(CH2)rNR8C(O)ORc、-NR8C(O)NR8Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0-1个R2a取代的C1-6烷基、任选被0-2个R2b取代的3-7元碳环基-(CH2)r-或5-7元杂环基-(CH2)r-，所述5-7元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5-7元杂环基被0-2个R2b取代； 可供选择地，当R1和R2为相邻原子上的取代基时，它们可与它们所连接的原子连在一起形成5至7元碳环或5至7元杂环，所述5至7元杂环包含碳原子和0-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-2个Rg取代； R2a为F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-NR8C(O)ORc、-NR8C(O)NR8Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc或-(CF2)rCF3； R2b在每次出现时独立为＝O、F、Br、Cl、OCF3、CF3、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rC(O)ORa、-(CH2)rOC(O)Ra、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rNR8C(O)Rc、-(CH2)rNR8C(O)ORc、-(CH2)rS(O)pNR8R9、-(CH2)rNR8SO2Rc、C1-4烷基或-(CF2)rCF3； R3为被0-3个R3a和0-1个R3d取代的C3-10碳环基-(CH2)r-或5至12元杂环基-(CH2)r-，所述5至12元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5至12元杂环基被0-3个R3a本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ａ为被０－１个Ｒ↑［１］和０－３个Ｒ↑［２］取代的Ｃ↓［３－１０］碳环基或包含碳原子和１－４个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］的杂原子的５ 至１２元杂环基，其中所述５至１２元杂环基被０－１个Ｒ↑［１］和０－３个Ｒ↑［２］取代；条件是当Ａ为含有一个或多个氮原子的杂环基时，Ａ不通过Ａ环上的任何氮原子与Ｌ↓［１］相连； Ｌ↓［１］为－ＣＨＲ↑［５］ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ（ＮＲ↑ ［７］Ｒ↑［８］）ＣＨ↓［２］－、－ＣＲ↑［５］＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＯＣＨ↓［２］－、－Ｃ（Ｒ↑［５］Ｒ↑［６］）ＮＨ－、－ＣＨ↓［２］Ｏ－、－ＳＣＨ↓［２］－、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ↓［２］－、－ＳＯ↓［２］ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［１０］－或－ＮＨＮＨ－； 条件是当Ｌ↓［１］为－ＣＨ↓［２］Ｏ－时，则Ａ不是未取代的苯基； Ｒ↑［１］在每次出现时独立为Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ↓［３］、ＣＦ↓［３］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］ＯＲ↑［ａ］、－（ＣＨ↓［２ ］）↓［ｒ］ＳＲ↑［ａ］、ＣＮ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－Ｃ（＝ＮＲ↑［８］）ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］或被０－１个Ｒ↑［１ａ］取代的Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［１ａ］为Ｆ、ＯＣＦ↓［３］、ＣＦ↓［３］、ＯＲ↑［ａ］、ＳＲ↑［ａ］、ＣＮ、－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、－ＮＲ↑［８］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ｃ］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、－ ＮＲ↑［８］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［ｃ］或－（ＣＦ↓［２］）↓［ｒ］ＣＦ↓［３］； Ｒ↑［２］在每次出现时独立为＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ↓［３］、ＣＦ↓［３］、ＣＨＦ↓［２］、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］ＯＲ↑［ａ］、 －（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］ＳＲ↑［ａ］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ａ］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［ａ］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［ａ］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］ＮＲ↑［８］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ｃ］、－（ＣＨ↓［２］）...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：唐纳德J平托，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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