本发明专利技术公开了取代的３－异丁基－９，１０－二甲氧基－１，３，４，６，７，１１ｂ－六氢－２Ｈ－吡啶并［２，１－ａ］异喹啉－２－醇化合物，所述化合物是囊泡单胺转运体２（ＶＭＡＴ２）的抑制剂。本发明专利技术的化合物具有结构式（Ⅰ）：其中Ｒ↓［１］如说明书所定义，包括其立体异构体、药物可接受的盐和溶剂化物。本发明专利技术还公开了包含与药物可接受的载体组合的本发明专利技术化合物的组合物，以及与在有需要的个体中的应用有关的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并异喹啉-2-醇 ...的制作方法
本专利技术总体上涉及，10-二曱氧基-1,3，4,6，7,111> 六氢-2H-吡啶并异喹啉-2-醇化合物、它们的制备并涉及通过对 有需要的恒温动物给予这样的化合物而治疗疾病的方法。
技术介绍
3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3，4,6，7，1 lb-六氢-2H-吡啶并异喹 啉-2-酮也被称为丁苯那漆(TBZ)，其被用作药物已有数十年。丁苯那 嗪是通过嚢泡单胺转运体-2 (VMAT2)的儿茶酚胺摄取的有效可逆抑 制剂(IC50 = 3.2 nM) (Sche廳n， et al， Proc. Natl. Acad. Sci. USA， (1983) 80:584-8)并且目前被用于治疗各种运动机能亢进性运动障碍。与TBZ 相关的副作用包括镇静、抑郁、静坐不能和帕金森综合征。TBZ对 VMAT2的抑制导致体内脑单胺的损耗(Pettibone, D丄et al., Eur. J. Pharmacol. (1984) 102:431-6)。 TBZ还在鼠脑中抑制突触前和突触后多 巴胺受体(Login， I.S.， et al" (1982) Ann. Neurology 12:257-62; Reches, et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. (1983) 225:515-521)。 TBZ的这种脱靶效 应可以解释观察到的某些副作用。TBZ含有两个手性中心并且是两种立体异构体的外消旋混合物， 其在体内迅速而广泛地代谢成其还原形式3-异丁基-9,10-二甲氧基 -1,3，4,6,7，111>六氢-211-吡啶并异喹啉-2-醇，也称为二氢丁苯那 溱(HTBZ)。 HTBZ被认为作为四种单独的异构体存在(±) a-HTBZ和 (±) ]S-HTBZ。 2i 、 3i 、 11b及或(+) a-HTBZ被相信是活性代谢物的绝 对构型(Chirality 1997 9:59-62)。虽然丁苯那。秦能成功治疗运动机能亢 进性运动障碍，其生物利用度很低而且易变。广泛的首过代谢使丁苯 那嗪向人类的给药复杂化，并且在尿中仅检测到少量丁苯那嗪或没有;险测到丁苯那"秦。本领域亟需具有丁苯那溱的有益性质而不使身体暴露于二氢丁苯 那嗪的所有立体异构体的丁苯那溱类似物。还亟需半衰期比丁苯那。秦长的丁苯那"秦类似物。本领域还亟需对VMAT2的选择性大于丁苯那 。秦的丁苯那溱类似物。本专利技术提供了使身体暴露于二氢丁苯那溱的单 一立体异构体、对VMAT2的选择性大于丁苯那。秦、半衰期比丁苯那 嗪长并且可以在各患者之间的所需剂量上显示出较低的可变性的丁苯 那。秦类似物。专利技术概述简而言之，本专利技术总体上涉及,10-二曱氧基 -1,3,4，6,7，111)-六氢-211-吡啶并异喹啉-2-醇化合物、其单独的对 映异构体、以及它们的制备方法和用途，并涉及含有其的药物组合物。 更具体地，本专利技术的,10-二曱氧基-l,3，4,6,7,llb-六氢 -2H-吡啶并异喹啉-2-醇化合物具有以下通式(1)，并包括其立体 异构体和药物可接受的盐和溶剂化物，其中Ri的定义如下文所述。本专利技术的，10-二甲氧基-1,3，4,6，7，111>六氢-211-吡啶并异喹啉-2-醇化合物可以应用于广泛的治疗用途，并且可 以用于治疗包括运动机能亢进性运动障碍家族在内的各种疾病。此外， 这些化合物可以#1证实在与嚢泡单胺转运体2 (VMAT2)的抑制相关的 其它疾病情形或疾病状态的治疗中是有用的。本专利技术的方法包括将有效量的,10-二曱氧基 -1,3,4，6，7,111>六氢-2}1-吡啶并异喹啉-2-醇对需要其的哺乳动物给药，优选以药物组合物的形式给药。因此，在进一步的实施方案中， 公开了含有一种或多种与药物可接受的载体和/或稀释剂组合的本专利技术的,10-二曱氧基-l，3，4,6，7，llb-六氢-2H-吡啶并 异喹啉-2-醇化合物的药物组合物。参考以下详细描述，本专利技术的这些以及其它方面是显而易见的。 为此，本专利技术给出了各种参考文献，其更详细地描述某些背景信息、 方法、化合物和/或组合物，本专利技术将其中每一篇都全部引入作为参考。附图简要说明图la、 lb和lc包括显示丁苯那嗪、化合物2-1和化合物3-1在人 类肝细胞中向它们各自代谢物转化的三张图表。图2a-2f包括显示化合物3-1和2-1在大鼠、狗和人类肝微粒体中 的稳定性曲线的六张图表。图3a-3d包括显示化合物2-1和3-1在狗和大鼠中以及化合物ld.l 在大鼠中的药物动力学性质的四张图表。专利技术详述如上所述，本专利技术总体上涉及,10-二曱氧基 -1,3,4，6，7,111>六氢-211-吡啶并异喹啉-2-醇化合物。本专利技术的化 合物具有以下通式(I)及其立体异构体、药物可接受的盐和溶剂化物，其中:R,是a) -C(-O)-O-烃基;或b) -C^CO-d-e亚烃基-NH:其中所述d-6亚烃基任选地被选自如下的基团取代 -NH-C(=NH)NH2、 -C02H、 -C02Me、 -SH、 -C(0)NH2、 -NH2、 -SCH3、 苯基、-OH、 4-羟基-苯基、咪唑基和吲哚基。本文使用的以上术语具有下列含义"烃基"指含有1至IO个碳原子的直链或支链、非环状或环状、不 饱和或饱和脂肪烃，而术语"CM烃基"的含义与烃基相同但是含有1 至4个碳原子。"(^.6烃基"的含义与烃基相同但是含有1至6个碳原 子。代表性的饱和直链烃基包括曱基、乙基、正丙基、正丁基、正戊 基、正己基等等；而饱和的支链烃基包括异丙基、仲丁基、异丁基、 叔丁基、异戊基等等。代表性的饱和环烃基包括环丙基、环丁基、环 戊基、环己基、-012-环丙基，-CH2-环丁基，-012-环戊基，-012-环己 基等等；而不饱和的环烃基包括环戊烯基和环己烯基等等。环烃基包 括诸如萘烷和金刚烷基的二同素环和多同素环。不饱和烃基在相邻的碳原子之间含有至少一个双键或三键(分别称为"烯基"或"炔基")。代表 性的直链和支链烯基包括乙烯基、丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、异 丁烯基、l-戊烯基、2-戊烯基、3-曱基-l-丁烯基、2-曱基-2-丁烯基、2,3-二曱基-2-丁烯基等等；而代表性的直链和支链炔基包括乙炔基、丙炔 基、l-丁炔基、2-丁炔基、l-戊炔基、2-戊炔基、3-曱基-l-丁炔基等等。"C!-6亚烃基"指从相同或不同的碳原子上脱除了两个氢原子的二 价C!-6烃基，例如隱CH2-、 -CH2CH2-、 -CH(CH3)-、 -CH2CH2CH2-、 -CH(CH3)CH2CH2- 、 -CH2C(CH3)2CH2-等等。"氨基酸残基"指没有ce-羧基基团的羟基的氨基酸结构。例如丙氨 酸残基是-C(-0)-CH(NH2)CH3。在一实施方案中，结构式(i)的&是如结构式(n)所示的-ceo)o-烃基，并且在另一实施方案中，结构式(I)的R4是如结构式(III)所示的七(=0)-(:1-6亚烃基^112。7o o(III)在一实施方案中，结构式(III)的-d-6亚烃基-NH2是如结构式(IV) 所示的(5)本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有以下结构式的化合物及其立体异构体、药物可接受的盐和溶剂化物， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｒ↓［１］是 ａ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－烃基；或 ｂ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ↓［１－６］亚烃基－ＮＨ↓［２］， 其中所述Ｃ ↓［１－６］亚烃基任选地被选自如下的基团取代：－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ↓［２］、－ＣＯ↓［２］Ｈ、－ＣＯ↓［２］Ｍｅ、－ＳＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］、－ＮＨ↓［２］、－ＳＣＨ↓［３］、苯基、－ＯＨ、４－羟基－苯基、咪唑基和吲哚基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：凯尔W加诺，
申请(专利权)人：纽罗克里生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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