生物希伤剂组合物的相关改进制造技术

本发明专利技术提供了具有改进的效力的无溶剂生物杀伤剂组合物，其包含至少一种水不溶性生物杀伤剂（优选除草剂）和水溶性载体材料，其中该水不溶性生物杀伤剂以纳米分散形式散布在该载体材料中，该纳米分散形式的峰值直径低于１０００纳米。本发明专利技术还提供了包括将生物杀伤剂的溶液和水溶性载体的溶液喷雾干燥以获得生物杀伤剂在该载体中的无溶剂分散体的方法，该分散体在溶于水时产生纳米分散的生物杀伤剂。本发明专利技术还提供了通过该无溶剂组合物在水中的分散获得的水不溶性生物杀伤剂和水溶性载体的水分散体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及生物杀伤剂组合物的相关改进。其特别涉及含有水不溶性生物杀伤物质的生物杀伤剂组合物及其前体。
技术介绍
生物杀伤剂广泛用在农业、卫生和清洁、木材和纸防腐和各种其它人类、动物和植物健康和工业用途中。本专利技术被认为普遍适用于生物杀伤剂组合物，但特别参照抗微生物剂，即抗细菌和抗真菌剂，以及除草剂进行描述，但不是要排除本专利技术的其它和更宽方面。许多有效的生物杀伤剂具有差的水溶性，并已经提出关于如何使这些材料更有效的各种建议。例如，许多农业制剂含有不溶或难溶生物杀伤剂的水溶性盐。这些盐，如烷基胺盐，通常不像它们的酸对等物那样活性。作为其实例，2，4-二氯苯氧基乙酸(2,4-D酸)的除草活性已知高于2, 4-D的相应二甲基胺盐。但是，2，4-D酸不可溶于水。用于配制酸形式的2, 4-D的溶剂已知对植物有毒并提高除草剂挥发性并随之迁移到非耙标区域中。我们的共同待审国际专利申请PCT/GB03/03226描述了形成包含水溶性聚合材料的三维开孔晶格的固体多孔珠粒。这些通常是通过从含有溶解在水相中的聚合物的高内相乳状液(HIPE)中除去水和非水分散相而形成的"模板化"材料。通过将HIPE乳状液滴到低温流体如液氮中然后将形成的粒子冻干以除去大部分水相和分散相，形成该宏观珠粒。这留下"骨架"结构形式的聚合物。该珠粒迅速溶解在水中并具有显著性质，即在冷冻和干燥之前分散在该乳状液的分散相中的水不溶性组分在珠粒聚合物骨架溶解后也可以分散在水中。WO 2005/01 1636公开了用于形成药物在聚合物中的"固态非晶分散体"的非乳状液基喷雾干燥法。在这种方法中，将聚合物和低溶解度药物溶解在溶剂中并喷雾干燥形成分散体，其中药物主要以非晶形而非以晶形存在。我们的共同待审申请GB 05018 35 ( 2005年1月28日提交，2006年8月3日公开)和GB G61 3925 ( 2006年7月13日提交)描述了可如何制备在水中形成纳米分散体的材料，优选通过喷雾千燥法制备。在这两种情况下，液体都在高于环境温度下(高于2(TC )干燥，例如喷雾干燥，以产生结构剂粒子作为载体，水不溶性材料分散在其中。当这些粒子置于水中时，它们溶解，形成粒子通常小于300纳米的水不溶性材料的纳米分散体。这一尺寸级别类似于病毒粒子，且该水不溶性材料表现得像其在溶液中一样。在GB 0501835中所述的方法中，将水不溶性材料溶解在该乳状液的溶剂相中。该早期在先公开申请指出，该方法可用于抗微生物剂，例^口 Triclosan 、 ll/米巴口坐、octapyrox、酉同康"坐、phtha 1 imo过氧己@臾(PAP)和季铵化合物，或用于杀虫剂、农药和除草剂。我们的在先公开的GB 0501 835申请也表明，通过所公开的方法制成的荧光增白剂材料与通过已知冻干法制成的那些相比表现出更好的性能。在GB G61 3925中，将水不溶性材料溶解在混合溶剂体系中并与水溶性结构剂共存于相同的相中。我们的GB 061 3925申请清楚表示，TriclosanTM纳米分散体具有额外益处，即按重量计(weight for weight ),其即使在极低浓度下也比通常对Triclosan 预期的有效。在本申请中，除非另行指明，术语"环境温度，，是指2(TC且所有百分比都是重量百分比。专利技术概述我们现在已经确定，乳状液基和单相法都可用于制造表现出改进的效力的生物杀伤剂物质的水溶性形式。相应地，本专利技术的第一方面提供了包含至少一种水不溶性生物杀伤剂和水溶性载体材料的具有改进效力的生物杀伤剂制品，其中该水不溶性生物杀伤剂以纳米分散形式散布在该载体材料中，该納米分散形式的峰值直径低于1 000纳米。本专利技术进一步提供了改进水不溶性生物杀伤剂的效力的方法，包含下列步骤将生物杀伤剂的溶液和水溶性载体的溶液喷雾干燥以获得生物杀伤剂在该载体中的无溶剂分散体，其在溶于水时产生峰值粒径低于1 000纳米的纳米分散的生物杀伤剂。本专利技术的分散产物的粒度筛选的优选方法使用动态光散射仪(NanoS, Malvern Instruments UK制造)。具体而言,Malvern InstrumentsNanoS使用红色(633纳米)4mW氦-氖激光照射含有材料悬浮液的标准光学品质UV浮雕(curvette)。本申请中提到的粒度是用该装置使用标准规程获得的那些。优选地，水不溶性生物杀伤剂的峰值直径低于800纳米。更优选地，水不溶性生物杀伤剂的峰值直径低于500納米。在本专利技术的特别优选的实施方案中，水不溶性生物杀伤剂的峰值直径低于200纳米，最优选低于100纳米。我们已经确定，对于较小粒度，特别是低于40纳米的粒度，水不溶性生物杀伤剂的MIC进一步显著改进。这种效应尚未没有充分理解(作为比较，革兰阴性细菌细胞壁的厚度为大约IO纳米)，其可能涉及生物杀伤剂纳米粒子与细胞壁的 一 定的特异性相互作用。该粒度范围也接近微乳液(miscellar )水平，且另一可能的解释在于，某些生物杀伤剂只需要少数分子或在一些情况下单个分子就能发挥作用和因此输递水不溶性生物杀伤剂的极小包装极大提高了其效率。在本专利技术中，用于生物杀伤剂的"水不溶性"是指其在水中的溶解度小于10克/升。优选地，水不溶性生物杀伤剂具有在环境温度(2(TC )下小于5克/升，优选小于l克/升，尤其优选小于120毫克/升，再更优选小于15毫克/升，最优选小于5毫克/升的水溶解度。该溶解度水平提供了水不溶性在本说明书中的含义的预期解读。本专利技术适用于大范围的生物杀伤剂。优选用在本专利技术中的水不溶性生物杀伤剂是抗细菌剂(例如氯盼，包括三氯生)、抗真菌剂(例如有机氯，包括四氯二氰苯和咪唑，如酮康唑和丙环唑)、杀虫剂(例如拟除虫菊酯类，包括入-三氟氯氰菊酯)和/或除草剂(例如酚-脲类，包括异丙隆)。本专利技术也预计适用于杀螨剂、杀藻剂、杀软体动物剂和杀线虫剂(nematacides)。三氯生(5-氯-2-(2,4-二氯苯氧基)-酚)是肥皂、除臭剂、牙膏、漱口水和清洁供应品中所用的氯酚抗菌剂，并灌注到越来越多的消费产品中，如厨房用具、玩具、床上用品、短袜和垃圾袋。其在水中具有-17毫克/升的差溶解度，且是本专利技术中适用的抗细菌生物杀伤剂。6酮康唑(乙酰基-二氯苯基-咪唑)是以多种形式用于治疗真菌感染 的广谱咪唑抗真菌剂。乳霜、洗剂和含药香波可用于局部感染，如头皮屑，而口服片剂用于治疗全身真菌感染。Janssen-Cilag Ltd制造了以 "Nizoral "为商品名的多种酮康唑基制剂。其具有小于0. 1毫克/升 的溶解度。丙环唑(1-(2-(2， 4_二氯苯基)-4-丙基--1, 3-二氧戊环-2-基甲 基)-lH-l,2，4-三唑)是另一广谱抗真菌剂。丙环唑主要用在抗真菌的 农用化学制剂中，如Ciba制造的"Tilt "。其具有大约100毫克/升 的溶解度。嘧菌酯((A-2-{2-苯基}-3-曱 氧基丙烯酸甲基酯)是全身的广谦strobilurin杀真菌剂，其对四种主 要类属的植物致病真菌具有活性，包括^c缠ce/w f辨如白粉病)、在病)和,^辦广辨如霜霉病)。另一些strobilurins是嘧菌酯、醚菌 酯、咬氧菌酯、氟嘧菌酯、oryzastrobin、醚菌胺、哇本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有改进的效力的无溶剂生物杀伤剂组合物，其包含至少一种水不溶性生物杀伤剂和水溶性载体材料，其中该水不溶性生物杀伤剂以纳米分散形式散布在该载体材料中，该纳米分散形式的峰值直径低于１０００纳米。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：DJ邓卡尔夫，AJ福斯特，J隆，SP兰纳，王东，
申请(专利权)人：荷兰联合利华有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]