两步细乳液工艺制造技术

本发明专利技术涉及生产纳米颗粒的方法，和能通过该方法获得的纳米颗粒。本发明专利技术还涉及包括所述纳米颗粒的药物组合物和所述纳米颗粒治疗疾病和病症的应用，所述治疗要求药物试剂穿过一个或多个生理屏障。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】两步细乳液工艺本专利技术涉及生产纳米颗粒的方法和可由该方法获得的纳米颗粒。本专利技术 还涉及包括所述纳米颗粒的药物组合物和所述纳米颗粒用于治疗疾病和病 症的应用，所述治疗需要药物试剂穿过一个或多个生理障碍。
技术介绍
I.生物障碍虽然许多药物能够穿过生物障碍，如bbb，但是其他药物不能有效地或 完全不能穿过那些障碍，且仅在直接投药到靶组织时是有效的。因此，许 多潜在有效的药物在临床上不是有效的，因为它们不能穿过生物障碍，如 bbb。现有技术中己经记述了许多用于提高药物通过生物障碍的渗透性的方法。一种方法是改变障碍，例如bbb自身的功能。例如，渗透剂，在外周投 药(诸如通过静脉注射)时，引起bbb的开放。此外， 一些作用于CNS的 药物能够改变bbb关于其他物质的渗透性；例如，己经报告了拟胆碱槟榔 碱诱导药物经过bbb渗透性的改变—[Saija, A.， Princi， P., De Pasquale, R., Costa, G.,"槟榔碱而非氟哌啶醇在大鼠中产生血-脑屏障渗透性的改变"("Arecoline but not haloperidol produces changes in the permeability of the blood-brain barrier in the rat.")药学和药理学杂志(J. Pharm. Pha.)42:135-138 (1990)]。另一种方法属于修饰药物分子本身。例如，高分子，诸如蛋白质完全不 能穿过bbb。例如，人们能够首先分离高分子的活性位点，即触发生物学理 想事件的分子部分，并且然后仅使用这样的活性位点。由于尺寸是容许bbb 渗透性的一个因素，所以使用减小的尺寸，以期待较小的分子现在能够穿 过bbb。其他试图穿过bbb的高分子修饰包括使蛋白质糖化(glycating),由此增强它们的bbb渗透性，或形成前药。美国专利号5，260,308讨论了糖化蛋白质，而美国专利号4,933,324和 WO 89/07938公开了前药的形成。这些前药由脂肪酸载体和神经活性药物 组成，所述神经活性药物不能依靠其自身穿过bbb。 WO89/07938中公开了 类似的系统。再一种方法是移植受控释放聚合物，所述聚合物将活性成分从基质-系 统中直接释放到神经组织中。然而，该方法是侵入性的，且如果直接植入 脑或脊髓则需要外科手术的介入。为了克服这些限制，尝试了另一种方法，其中使用了药物载体系统，诸 如脂质体、红细胞影、抗体-缀合物、和单克隆抗体缀合物。靶定药物递送 中的主要问题之一是网状内皮系统(RES)，特别是肝和脾中的巨噬细胞对 注射的载体的快速调理和吸收。在脂质体的情形中，该障碍可以通过引入 所谓的"秘密"脂质，诸如磷脂酰肌醇、单唾液酰神经节苷脂、或硫酸半 乳糖基酰基鞘氨醇而得到部分的克服。然而，所有这些系统具有缺乏允许 在医学中广泛范围应用的多功能性。II.纳米颗粒作为药物递送赋形剂纳米颗粒为检测和治疗多种疾病，特别是癌症提供了新希望。因此，纳 米颗粒为许多医学领域，特别是癌症治疗保持巨大的潜力。将肿瘤-杀伤药 物直接递送到癌症细胞，由此将避免化学疗法的有害副作用的承诺已经在 医学界中引起了许多关于纳米颗粒的兴趣。WO 95/022963中公开了用于将药物携带并指引到理想的靶组织的方法。其中，公开了药物靶向系统，其包括由聚合物材料制成的纳米颗粒， 所述纳米颗粒包括待递送到所述哺乳动物的药物以及覆盖于其上的表面活 性剂涂层；和生理可接受载体和/或容许所述纳米颗粒在施用后传输到该哺 乳动物体内靶标处的稀释剂。在该方法中，使用了包括聚合物颗粒的纳米 颗粒，所述聚合物颗粒具有优选地< 1,000 nm的直径。已经证明了烷基氰基丙烯酸酯(ACA, Cl-C6)是对若干应用有价值的单 体。除了广泛己知用作"超级胶水"外，它们用在关于伤口封闭的外科手 术中(例如，Indermil ,正-丁基氰基丙烯酸酯BCA)。这两种应用均基于这样的事实，即阴离子聚合作用容易受到痕量的亲核试剂的启动，所述痕量的亲核试剂如来自湿气和皮肤水的水，存在于皮肤蛋白质中的胺，醇或磷化氢。近年来，在合成聚(烷基氰基丙烯酸酯)纳米颗粒中付出了相当大的努力。具体地，聚(烷基氰基丙烯酸酯)纳米颗粒是生物相容的、生物可降解的，并被报告显示出分别吸附截留生物活性化合物的明显倾向，这使得它们成为作为药物载体系统使用的有前途的候选者。己经使用大量不同的化合物作为"有效负荷"，其范围从无机晶体，例如磁铁矿(Arias,2001弁l)到不同的药物(甲氨蝶呤(Reddy， 2004 #2}、多柔比星(Steiniger, 2004 #4; Kattan,1992 #3; Gulyaev, 1999存5"和甚至是寡肽(dalargin {Alyautdin, 1995 #6}，{Olivier, 1999 #7})或蛋白质(胰岛素{Couvreur, 1988 #10; Behan， 2001 #8;Sullivan, 2004 #9})。在十九世纪70年代晚期，Couvreur {Couvreur, 1979 #11}利用含有聚合非离子表面活性剂作为空间稳定剂的HCl-溶液(10—2- 1(^mol，r1)，向其中逐滴地加入垸基氰基丙烯酸酯单体，开发了第一个用于形成聚(垸基氰基丙烯酸酯)(纳米)颗粒的工艺。从那时开始，大量研究(见(Limouzin, 2003 #12})报告了在具有或不具有表面活性剂条件下的分散体和乳剂技术的应用。所述颗粒表现出广泛的尺寸分布，其范围从低于lOOnm到超过lpm。颗粒尺寸、分散体的稳定性和聚合物的摩尔质量很大程度上依赖于连续相的pH(Behan， 2001 #13} 、 {Lescure, 1992 #14} 、 (El-Egakey， 1983 #15}、 {Douglas,1984 #16}和表面活性剂的类型和浓度{Douglas, 1985 #17}、 {Vasnick, 1985#18}。尽管非离子或聚合表面活性剂的乳剂聚合作用对制备聚(烷基氰基丙烯酸酯)纳米颗粒具有广泛的应用，但是存在着若干局限性，具体地，分散体的低聚合物含量( 1城％)和与单体相比大量的表面活性剂(表面活性剂与单体的比是1: 1或甚至更高，例如(Seijo， 1990 #19}, {Alyautdin, 1995 #6})。另外，可商购的单体中存在的稳定剂引起严重的问题。由于所应用的稳定剂是未知浓度的路易斯酸(MeS03H， S02)，所以能够预测对于颗粒特征的影响，并且不轻易地受控于迄今为止所应用的技术。己经报告了 S02的量影响颗粒尺寸(Labib, 1991 #20}, {Lescure, 1992#14}，并且因此，如果使用不同批次的烷基氰基丙烯酸酯单体，则导致缺乏重复性。直到现在，通过选择表面活性剂实现颗粒表面的修饰，所述表面活性剂物理吸附于，如例如聚山梨酸酯(Alyautdin, 1995 #6}， {Olivier, 1999 #7}，或者通过例如葡聚糖(Chauvierre, 2004 #21}, {Douglas, 1985 #17}或PEG{Peracchia, 1997 #22}的本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备聚烷基氰基丙烯酸酯（ＰＡＣＡ）纳米颗粒的方法，所述方法包括下列步骤：　ａ）制备Ｏ／Ｗ细乳液，其包括Ｏ和Ｗ型液相、稳定剂、和可聚合ＡＣＡ单体，　ｂ）通过阴离子聚合作用使所述单体聚合，并分离所产生的纳米颗粒，其特征在于　步 骤ｂ）中的聚合作用是由一种或多种伯胺或仲胺引发的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡塔琳娜兰德费斯特尔，克莱门斯韦斯，尤莉亚库巴施，
申请(专利权)人：纳诺德尔技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]