局部施用鸡卵黄免疫球蛋白（ＩｇＹ）以治疗和预防真菌感染制造技术

本发明专利技术涉及包含针对至少两种不同真菌之ＩｇＹ抗体的组合物，所述组合物在制备药物尤其是用于预防和／或治疗所有类型真菌感染的药物中的用途，所述真菌感染例如由属于假丝酵母属（Ｃａｎｄｉｄａ？ｇｅｎｕｓ）或者曲霉属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ？ｇｅｎｕｓ）的生物（尤其是对抗真菌剂较不敏感的真菌）引起的疾病，还涉及使用ＩｇＹ抗体的诊断方法。此外，本发明专利技术涉及用至少两种不同的假丝酵母属或者曲霉属真菌物种对鸟类进行免疫接种，以及诊断真菌的方法。本发明专利技术还涉及治疗和／或预防真菌感染的新方法，尤其是对抗真菌剂的敏感性降低或有抗性的真菌的感染。该方法既安全又有效。其通过使用针对真菌（特别是对抗真菌剂的敏感性降低或有抗性的假丝酵母物种）的ＩｇＹ来实现。已经通过用一种或多种真菌作为抗原超免疫鸟类以刺激产生针对这些真菌的免疫球蛋白（ＩｇＹ），从而获得了所述特异性ＩｇＹ。本发明专利技术还涉及来自含有免疫球蛋白或其片段的鸟卵的药物产品，其可以与其它制剂、营养剂或药物组合，从而同时、分别或依次用于预防或治疗新生儿中的胃肠道感染。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含针对至少两种不同真菌的IgY抗体的组合物，所述组合物在制备药物尤其是用于预防和/或治疗所有类型真菌感染的药物中的用途，所述真菌感染例如由属于假丝酵母属或者曲霉属的生物(尤其是对抗真菌剂较不敏感的真菌)引起的疾病，还涉及使用IgY的诊断方法。还涉及用至少两种不同的真菌物种的组合对鸟类进行免疫接种。此外，其还涉及真菌的诊断方法。 本专利技术尤其涉及治疗和预防此类真菌感染的安全且有效的新方法。这通过使用针对两种或更多种真菌(特别是针对白假丝酵母(Candidaalbicans))的IgY来实现，所述IgY获得自鸟类的卵黄，所述鸟类用这些真菌进行超免疫，以剌激产生针对所述真菌的免疫球蛋白(IgY)。 治疗所述患者的常规方法是利用抗真菌剂。这一方法具有一些缺陷。本专利技术人对IgY的大量研究使他们出人意料地发现，来自喂食两种或更多种真菌的鸡的包含IgY的组合物给出了非常有效的禽类IgY，其用于治疗具有真菌感染高风险的患者中的真菌感染，而没有产生抗性真菌的风险。体外试验显示，针对真菌的IgY还为机体提供针对抗真菌剂敏感性降低及甚至有抗性的真菌的保护。之前从未有人考虑过这一可能性。 本专利技术还涉及来自鸟卵的药物产品，其含有免疫球蛋白或其级分，所述产品可与其它制剂或药物组合，以同时、分别或依次用于预防或治疗真菌感染。 本专利技术还涉及包含任何其它营养剂的药用IgY产品，所述营养剂包括人乳或其替代品。本专利技术还涉及治疗或预防方法，其包括将IgY与任何营养剂一起施用。 本专利技术还涉及包含缓冲剂的药用IgY产品。本专利技术还涉及治疗或预防方法，其包括将IgY与此类缓冲剂一起施用。 本专利技术还涉及在易感于复发、重度甚至危及生命的所有种类真菌感染的患者中预防或治疗此类真菌感染。所述感染可以是任何由真菌造成的感染，最具创新性的是任何由对抗真菌剂的敏感性降低或有抗性的真菌所造成的感染，优选由假丝酵母物种造成的感染。 通过下列附图描述本专利技术。 附图说明图1是吸光度相对于抗白假丝酵母抗体稀释度的图，其得自测试针对白假丝酵母、光滑假丝酵母(Candida glabrata)、克鲁斯假丝酵母(Candidakrusei)和近平滑假丝酵母(Candida par即silosi)之活性的ELISA体外检测。 图2是吸光度相对于抗光滑假丝酵母抗体稀释度的图，其得自测试针对白假丝酵母、光滑假丝酵母、克鲁斯假丝酵母和近平滑假丝酵母之活性的ELISA体外检测。 图3是吸光度相对于抗克鲁斯假丝酵母抗体稀释度的图，其得自测试针对白假丝酵母、光滑假丝酵母、克鲁斯假丝酵母和近平滑假丝酵母之活性的ELISA体外检测。 图4是吸光度相对于抗近平滑假丝酵母抗体稀释度的图，其得自测试针对白假丝酵母、光滑假丝酵母、克鲁斯假丝酵母和近平滑假丝酵母之活性的ELISA体外检测。具体实施例方式本专利技术涉及包含针对至少两种不同真菌的IgY抗体的组合物，所述真菌选自白假丝酵母、杜氏假丝酵母(Candida dubliniensis)、光滑假丝酵母(Candida glabrata)、季也蒙假丝酵母(Candida guilliermondii)、乳酒假丝酵母(Candida kefyr)、克鲁斯假丝酵母、葡萄牙假丝酵母(Candidalusitaniae)、梅林假丝酵母(Candida milleri)、嗜油假丝酵母(Candidaoleophila)、近平滑假丝酵母、热带假丝酵母(Candida tropicalis)和产朊假丝酵母(Candida utilis)、烟曲霉(Aspergillus f咖igatus)黄曲霉(Aspergillusf lavus)、黑曲霉(Aspergillus niger)、棒曲霉(Aspergillusclavatus)、灰绿曲霉群(Aspergillus glaucus group)、构巢曲霉(Aspergillusnidulans)、米曲霉(Aspergillusoryzae) 、 土曲霉(Aspergillus terreus)、焦曲霉(Aspergillus ustus)禾口杂色曲霉(Aspergillus versicolor)。 本专利技术基于以下发现来源于鸟类(例如免疫接种的鸡)的针对两种或更多种假丝酵母物种或者其它真菌的抗假丝酵母IgY具有出人意料的预防和/或治疗这些真菌感染的能力，即便这些真菌对抗真菌剂的敏感性降低或者甚至具有抗性。 IgY是对应于哺乳动物IgG的鸟类抗体，例如鸡抗体。IgY由两条轻链和两条重链组成，分子量约为180 000Da。 IgY从鸡主动转运到卵以及卵黄，因此卵黄含有高浓度的IgY。 IgY可来自于任何鸟类，例如鸡形目和非鸡形目的鸟类。鸡形目的例子有火鸡、松鸡、家鸡、鹌鹑和野鸡。非鸡形目鸟类可以是鸭。 —个卵黄含有约100-200mg的IgY抗体。大多数人通常每天食用1/2到172个蛋，对来自蛋的蛋白质(包括来自蛋的免疫球蛋白(IgY))已获得了耐受。这些患者在用IgY经口治疗时不会有任何变态反应。因此，当用IgY经口治疗这些患者时没有变应性应答的风险。但是，已知对蛋过敏的患者不应使用IgY治疗。2mg IgY级别的剂量可能就足以实现预防或治疗效果。 已用微生物免疫的鸡通过产生针对所述微生物的特异性多克隆抗体来进行应答。所述抗体可从卵黄中纯化。 一些体外研究显示，可以用IgY预防细菌、病毒和真菌感染。许多研究也显示，在动物中使用经口施用特异性IgY成功地治疗细菌、病毒和真菌感染。但是，没有人指出特异性IgY还可以具有针对抗真菌剂抗性真菌的活性。 因为IgY是正常饮食成分，所以在患者中没有毒性反应的风险，除了已知对蛋过敏的人之外。 相比于哺乳动物多克隆抗体，IgY和哺乳动物抗体与抗原上的不同表位反应。这使得得到与哺乳动物抗体不同的抗体库。特异性抗体的作用模式与在给定时刻存在的生物体数目相关。应理解，每个微生物上所附着的抗体实体与存在的微生物数目有直接的分子相关性。剂量水平还会涉及所影响组织的总表面积以及生物学参数，其影响清除(washout)，，率。 卵免疫球蛋白被归类为禽类IgY，其类似于哺乳动物分泌性IgA，因此是粘膜上皮环境的天然成分。 本专利技术的目的之一是提供用于预防或治疗真菌感染的来自鸟卵的药物组合物，其包含免疫球蛋白或其级分。 如上所述，真菌感染可以归因于多种因素，包括长期暴露于破坏肠微生物菌群正常平衡的抗生素。所述制备物是设计用来重建所述微生物菌群的正常平衡的。根据本专利技术6的制剂还可用作抗真菌剂治疗的替代方案或者补充。 根据一个实施方案，本专利技术包括一种组合物，其包含针对至少两种不同真菌的免疫球蛋白Y(IgY)抗体。所述真菌可选自假丝酵母属和曲霉属。 根据一个实施方案，所述组合物可包含针对至少两种、至少三种、至少四种不同真菌的IgY抗体。 来自假丝酵母属的合适物种有白假丝酵母、杜氏假丝酵母、光滑假丝酵母、季也蒙假丝酵母、乳酒假丝酵母、克鲁斯假丝酵母、葡萄牙假丝酵母、梅林假丝酵母、嗜油假丝酵母、近平滑假丝酵母、热带假丝酵母和产朊假丝酵母。根据一个实施方案，所述组合物可包含针对至少两种、至少三种、至少四种上述假丝酵母物种的IgY抗体。所述组合物可包含2-12、2-ll、2-10、2-9、2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含针对至少两种不同真菌的ＩｇＹ抗体的组合物，所述真菌选自：白假丝酵母（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）、杜氏假丝酵母（Ｃａｎｄｉｄａｄｕｂｌｉｎｉｅｎｓｉｓ）、光滑假丝酵母（Ｃａｎｄｉｄａ　ｇｌａｂｒａｔａ）、季也蒙假丝酵母（Ｃａｎｄｉｄａ　ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ）、乳酒假丝酵母（Ｃａｎｄｉｄａ　ｋｅｆｙｒ）、克鲁斯假丝酵母（Ｃａｎｄｉｄａ　ｋｒｕｓｅｉ）、葡萄牙假丝酵母（Ｃａｎｄｉｄａ　ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ）、梅林假丝酵母（Ｃａｎｄｉｄａ　ｍｉｌｌｅｒｉ）、嗜油假丝酵母（Ｃａｎｄｉｄａ　ｏｌｅｏｐｈｉｌａ）、近平滑假丝酵母（Ｃａｎｄｉｄａ　ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉ）、热带假丝酵母（Ｃａｎｄｉｄａｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）和产朊假丝酵母（Ｃａｎｄｉｄａ　ｕｔｉｌｉｓ）、烟曲霉（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、黄曲霉（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｆｌａｖｕｓ）、黑曲霉（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｎｉｇｅｒ）、棒曲霉（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｃｌａｖａｔｕｓ）、灰绿曲霉群（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｇｌａｕｃｕｓ　ｇｒｏｕｐ）、构巢曲霉（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｎｉｄｕｌａｎｓ）、米曲霉（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｏｒｙｚａｅ）、土曲霉（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｔｅｒｒｅｕｓ）、焦曲霉（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｕｓｔｕｓ）和杂色曲霉（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】SE 2007-8-30 0701952-4;US 2007-8-30 60/968,893包含针对至少两种不同真菌的IgY抗体的组合物，所述真菌选自白假丝酵母(Candida albicans)、杜氏假丝酵母(Candidadubliniensis)、光滑假丝酵母(Candida glabrata)、季也蒙假丝酵母(Candida guilliermondii)、乳酒假丝酵母(Candida kefyr)、克鲁斯假丝酵母(Candida krusei)、葡萄牙假丝酵母(Candida lusitaniae)、梅林假丝酵母(Candida milleri)、嗜油假丝酵母(Candida oleophila)、近平滑假丝酵母(Candida parapsilosi)、热带假丝酵母(Candidatropicalis)和产朊假丝酵母(Candida utilis)、烟曲霉(Aspergillusfumigatus)、黄曲霉(Aspergillus flavus)、黑曲霉(Aspergillus niger)、棒曲霉(Aspergillus clavatus)、灰绿曲霉群(Aspergillus glaucus group)、构巢曲霉(Aspergillus nidulans)、米曲霉(Aspergillus oryzae)、土曲霉(Aspergillus terreus)、焦曲霉(Aspergillus ustus)和杂色曲霉(Aspergillus versicolor)。2. 根据权利要求l的组合物，其中所述至少两种物种选自白假丝酵母、光滑假丝酵 母、克鲁斯假丝酵母、近平滑假丝酵母。3. 根据权利要求1-2中任一项的组合物，其中所述物种之一是白假丝酵母。4. 根据权利要求1-3中任一项的组合物，其中所述抗体是多克隆、单克隆、人源化多克 隆、人源化单克隆的，或者这些抗体的抗原结合片段，或其混合物。5. 根据权利要求1-4中任一项的组合物，其还包含可药用载体、稀释剂、佐剂、赋形剂、运载体、防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、 抗真菌齐U、润滑剂和分散齐IJ、营养剂例如人乳或其替代品、功能性食品、益生菌以及无害并 且不被IgY抗体所针对的细菌。6. 根据权利要求5的组合物，其中所述细菌是益生菌，例如乳酸菌，如双歧杆菌，乳杆 菌如路氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)，以及乳球菌。7. 根据权利要求5的组合物，其中所述营养剂是人乳或其替代品。8. 根据权利要求1-7中任一项的组合物，其适用于局部治疗，例如阴道或口部治疗。9. 包含针对至少两种真菌物种的IgY抗体的组合物，所述真菌选自白假丝酵母、杜氏 假丝酵母、光滑假丝酵母、季也蒙假丝酵母、乳酒假丝酵母、克鲁斯假丝酵母、葡萄牙假丝酵 母、梅林假丝酵母、嗜油假丝酵母、近平滑假丝酵母、热带假丝酵母和产朊假丝酵母、烟曲霉 黄曲霉、黑曲霉、棒曲霉、灰绿曲霉群、构巢曲霉、米曲霉、土曲霉、焦曲霉和杂色曲霉，所述 组合物用于制备药物。10. 包含针对至少两种不同真菌的IgY抗体的...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德斯拉尔森，汉斯科尔贝里，
申请(专利权)人：本特阿格鲁普，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]