用于监测液体样品流动特征改变的方法和器械技术

用于测量血液凝固时间的装置，所述由以下部件构成：第一基底；第二基底；安置在第一和第二基底之间的间隔层，所述间隔层具有在其中形成的开口，所述开口确定样品接受室、通孔的槽室、和在样品接受室与槽室之间形成液体流动管道的长形储器；安置在第一基底上的第一电极，所述第一电极通过在间隔层中的第一开口暴露于储器部分内；和安置在第二基底上的第二电极，所述第二电极通过在间隔层中的第二开口暴露于储器部分内。本发明专利技术的装置与连接至第一和第二电极用于测量第一和第二电极之间电流的器械组合使用。观察到的电流变化是流过装置的指示，而流动的停止指示凝固。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于监测液体样品流动特征改变的方法和器械背景本申请涉及用于体外监测血液凝固或改变血液流动特征的其它 反应的方法和器械。监测血液凝固的能力对诊断和治疗几种医学病症是关键性的。对 于服用抗凝剂的患者而言，定期监测血液凝固对确定疗程重要。当可溶性血浆蛋白血纤蛋白原转换成不溶性聚合物血纤蛋白时， 就发生血液的凝固。该转换由蛋白水解酶凝血酶催化。凝血酶的激活 是涉及凝固因子的一连串激活反应的端点。血液暴露至外部表面会启 动形成接触激活或内在途径的凝固因子激活，同时损伤血管内皮则启 动激活組织因子或外源途径。与促进凝固有关的几种因子需要通过维生素K依赖性酶来修饰。口服的抗凝剂例如华法林(Coumadin⑧)通过阻 断维生素K激活成凝固因子合成所需的形成而起作用。凝血酶原时间(PT)测试是通过组织因子途径评估凝固充分程度的 标准化测定法。组织因子途径可在体外通过使血液与促凝血酶原激酶 制剂(它包含组织因子和磷脂)混合来激活。为了实施PT测试，将标准 化的促凝血酶原激酶试剂添加至血液或血浆样品，并监测作为时间函 数的凝固程度。业已知晓有这样的装置，其中的血样阻抗被用作凝固的量度(例 如，Jina US-6673622)。在HemoSense⑧InRatio PT测试仪中使用该方 法，这需要少量的血液( 15 jliL),在几分钟内递送PT测试结果，适合 于家庭或临床使用。然而，血样的阻抗测量产生信号的小，这可能导 致凝固开始的测定误差。此外，阻抗测量依赖于检测血液在凝固时的 电性质变化而非血液中的力学变化。凝固血液的电性质变化是复杂 的，因此难以引出可靠的凝固指标。因为凝固是血液的力学变化，所以进行血液力学性质的测量是测定凝固的更直接和更准确的方法。在美国专利公开2004/0072357 、和美国专利第6,046,051 、 6,066,504、 6,338,821、 6,620,310、 6,673,622和3,699,437号中公开了用 于监测血液凝固的电化学装置的其它实例。专利技术概述本专利技术提供用于测量血液凝固时间的装置，所述装置包括(a) 第一基底；(b) 第二基底；(c) 安置在第一和第二基底之间的间隔层，所述间隔层具有在其中 形成的开口(opening),所述开口确定样品接受室、通孔的槽室、和在 样品接受室与槽室之间形成液体流动管道的长形储器；(d) 安置在第一基底上的第 一电极，所述第 一电极通过在间隔层中 的第一开口暴露于储器部分内；和(e) 安置在第二基底上的第二电极，所述第二电极通过在间隔层中 的第二开口暴露于储器部分内。第一和第二电极与长形储器呈电导性接触，以至于当导电液体样品置于储器中时可监测到第一和第二电极之间的电信号。所述电极中 至少之一与样品接受室和与槽室电绝缘。储器、槽、和储器与槽的连接区的相对尺寸如此，以至于在没有凝固下发生的样品从储器排空所 需的时间长于发生凝固所需的时间。在一个实施方案中，为了实现该结果，长形储器在垂直于线延伸 的平面上具有一定的横截面积，所述线沿着长形储器从样品接受室延 伸至槽室，而长形储器的横截面积小于样品接受室和槽室的平行的横 截面积。在另一实施方案中，在储器与槽的连接区域形成收缩口 (constriction)。装置还包括分别从第一和第二电极延伸的第 一和第二接 点引线(contact lead),用于使所述装置连接至器械，所述器械通过储 器中的样品测量第一和第二电极之间的电化学信号。本专利技术装置与器械组合使用，所述器械与第一和第二电极连接用 于测量第一和第二电极之间电流。所述器械包含配置用来连接至第一 和第二接点引线的连接器、用于将电流信号转换成凝固时间指示的单 个信号处理器、和用于将凝固时间指示传达至用户的工具。本专利技术的装置用于本专利技术的方法。依照本专利技术的方法，将血样引 入样品接受室中。样品从样品接受室流入(被动地或响应外加力)长形 储器并从那里流入槽室。只要一部分样品存在于储器中，就可以在电 极之间测量电流。然而，电流的量取决于含样品的那部分储器的长度。这意味着观察到的电流可以与凝固时间相关联。因此，该方法的最 终步骤是观察电极之间的电流并根据观察到的电流确定凝固时间。测定的凝固时间可由个人或医生用作正常监测程序的一部分，或 者可在研究内容中作为简易方法使用，以从候选化合物中筛选出作为 凝固剂或抗凝固剂的活性。此外，假如装置结合试剂，当样品含有与 所述试剂相互作用而引起流动特征变化的分析物时，所述试剂通过凝 集作用或其它增稠机制改变血液流动特征，那么本专利技术的装置可用于 通过观察在可见的凝固时间中反映的流动特征变化，来评价多种分析 物的存在情况。附图简述图l显示本专利技术装置的分解图。图2A和B显示贯穿本专利技术装置的横切面图。图3显示在如图l所述的第2层的一个实施方案中各个切口(cut)的尺寸。图4显示本专利技术装置的又一个实施方案。 图5显示本专利技术装置的再一个实施方案。 图6显示用于制成本专利技术装置的模切层。图7A-F显示在制成本专利技术装置的一个实施方案中的构建步骤。 图8A和B显示制成多个装置片的本专利技术一个实施方案的部件。图9显示本专利技术的组合装置(combination)的外部视图。 图IOA和B显示可用于评估电极之间电流的电路。 图ll显示两个电流曲线(profile),其中一个血液凝固而其中另一个 不凝固。附图说明图12图示描述通过外推法确定坪电流的时间。 图13显示〗吏用两种不同湿润剂的本专利技术装置的电流曲线。 图14显示一系列实验的结果，其中当静脉血暴露于不同量的促凝 血酶原激酶时，观察凝固时间。专利技术详述本专利技术涉及用于测量在血液或其它液体样品中发生的凝固或流 动能力的其它丧失所需时间的装置。在一个实施方案中，测定的量是 血液的凝血酶原时间。然而，从更普遍的意义来说，本申请使用术语 "凝固时间，，来指血液或其它液体样品流过本专利技术的装置至停止所花费 的时间，与导致该结果的相互作用的特性无关。在图1和2A和2B中显示了本专利技术的装置的一个实施方案。如图所 示，衬面电极(例如金、碳、柏、钯等)和粘附层的夹层形成长条(strip)。 层l的一面是金而另一面是聚酯(绝缘的)。在最后的测试长条中，绝缘 的聚酯层暴露在长条的外部表面(在该图中面朝上)，导电的金表面面 向长条的内部。层2是具有双面粘附涂层的绝缘层。层3是在面向层4 的那面有粘附性的绝缘层。层4在面向层3的那面上是金而在另一面上 是聚酯(绝缘的)。在层2、层3中形成切口以确定样品流入的开口和储器的开口。在 层2中的切口也确定槽的开口。因此，储器的厚度大于排放口，例如， 如果层2、层3具有相同的厚度则储器两倍大于。储器与槽的相对厚度 是如此，以致血液通过湿润作用容易地流入槽内。湿润剂(如Triton X-100 ,式a--oo-羟基聚(氧-l,2-乙烷二基) 的非离子型辛基苯酚乙氧基化物表面活性剂，或为对-壬基苯氧基聚缩水甘油的表面活性剂IO-GTM)可以置于槽中，以确保湿润促使血液从储器流入槽内。湿润力受很多因素的影响，包括但不限于通道尺寸、表面的紋理、 连接角、表面张力和湿润剂或芯吸剂的存在。测试长条经过合适的设 计以使槽中的湿润力大于^^者器中的湿润力，致使血液通过湿润作用容 易地流入槽内。因此，本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于测量血液凝固时间变化的装置，所述装置包括：　（ａ）第一基底；　（ｂ）第二基底；　（ｃ）安置在所述第一和第二基底之间的间隔层，所述间隔层具有在其中形成的开口，所述开口确定样品接受室、通孔的槽室、和在所述样品接受室与槽室之 间形成液体流动管道的长形储器；　（ｄ）安置在所述第一基底上的第一电极，所述第一电极通过在所述间隔层中所述开口的储器部分而被暴露；和　（ｅ）安置在所述第二基底上的第二电极，所述第二电极通过在所述间隔层中所述开口的储器部分而被暴露； 其中所述第一和第二电极与长形储器电导接触，以至于当导电的液体样品置于所述储器内时可检测到第一和第二电极之间电信号，且所述电极中至少一个与所述样品接受室和与槽室电绝缘，并且其中所述储器、槽以及储器与槽的连接区域的相对尺寸是如此，以致在没有凝固下发生的从所述储器排空样品所需的时间长于发生凝固所需的时间；和　（ｆ）分别从第一和第二电极延伸出的第一和第二接点引线，所述接点引线用于使所述装置与器械连接，所述器械用于测量穿过所述储器中样品的在第一与第二电极之间的电化学信号。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：I哈丁，SG伊尹加，阮玉霞，R威廉斯，
申请(专利权)人：埃葛梅崔克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]