含抗溃疡活性的新的１，４－二氮杂**衍生物的组合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一组下式的新的１，４－二氮杂＿＿衍生物，这些化合物在口服给药之后有强抗溃疡活性。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
专利说明 本专利技术涉及一组新的1，4-二氮杂 衍生物及其盐，及其对胃肠道溃疡具有显著疗效的前驱药物，并涉及含有这些化合物作为活性物质地组合物，和所说化合物的制备方法。 胃和十二指肠溃疡是人类的多发综合症，对这些失调病症药物治疗的目的是减轻疼痛、治愈溃疡和防止病症复发。 目前的药物治疗主要是直接抑制胃和十二指肠中各种侵蚀因素之一的分泌，换句话说，就是抑制胃酸的分泌。如甲腈咪胺、呋喃硝胺这些组胺H2拮抗药就是最好的已知药物的实例。此外，已知有几种药物具有所谓保护粘膜的特性。这意味着将所说的物质以不抑制胃酸分泌的口服剂量给药，这些物质显著影响各种因素中的一种或多种，这些因素有利于在胃和十二指肠粘膜上的侵蚀效应(例如胃酸、胃蛋白酶、胆酸)和保护效应(例如粘膜分泌、碳酸氢盐分泌、血液循环)之间保持平衡。这些已知药物中最好的实例是胃溃宁和硝酸氧铋。 本专利技术的目的是提供一些化合物，这些化合物综合了上述特点，即 -引起胃酸分泌的抑制作用，例如由胃中的(H++K+)-ATP酶系统的可逆抑制作用引起的抑制作用。 -具有所谓保护粘膜效应。 两种效应应在口服给药后产生，并应持续足够长的时间。 根据它们的特性，此类化合物也能用于下述一种或多种失调病症胃炎、十二指肠炎、回流食管炎、非溃疡性消化不良和佐林格-埃里森综合症。 现在人们惊奇地发现了能满足上述目的的下述式1的化合物和它们的酸加成盐。 在式1中使用的各种符号具有下列意义 -A和七节环的两个碳原子一起形成式2-10的基团 其中 R为卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、一或二烷基氨基、羟烷基、烷基羰基、氨基羰基、一或二烷基氨基羰基、烷氧基羰基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、羟基、烯化二氧基、苯基或苯甲酰基，以及m值为0-4; Q1是氧或硫; B和五节环的两个碳原子一起形成噻吩基和吡啶基，此基团可由(R)m基取代; R1为由(R)m基任意取代的苯基; n其值为3或4; R2为氢、烷基、苯基烷基、烷基羰基、氨基羰基、一或二烷基氨基羰基、烷氧羰基或烷氧羰基烷基; R3和R4各自分别为氢、烷基或羟基;和 R5为苯基、噻吩基、环戊基、环己基、正-戊基、正-己基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、苯氨基或苄氨基，这些基团可由(R)m基取代。 当上述结构式(1)中的R2为氢时，可在二氮杂 环上形成互变异构。当产生所说的互变异构时，不是氢的任意基团R2可以键合到二氮杂 的另一个氮原子上。就互变异构而论，本专利技术涉及由R2基取代的化合物，该R2基或者连接在1位氮原子上，或者连接在4位氮原子上。 当上述式(1)中的R3和/或R4不为氢时，与R3和R4相连的碳原子是手性中心。就手性中心而论，本专利技术涉及结构式1化合物的各种对映体及所说化合物的外消旋混合物。 根据它们的特性，本专利技术涉及优选的式1的化合物，其中R、Q1、m和R2的定义如上所述，以及A是式2、3、5或6的基团，B是(R)m取代的噻吩基，R3和R4为氢，R5为(R)m基取代的苯基或噻吩基。 化合物的活性用一些有关的试验模型测定，并和已知的溃疡药，即组胺H2拮抗药甲腈脒胺和呋喃硝胺进行比较。 1a.胃酸分泌抑制作用的离体试验 通过兔胃的无损伤胃壁细胞对弱碱性(14C)一氨基比林的摄入进行离体胃酸分泌试验。用双丁酰环磷腺苷刺激胃酸分泌，由胃壁细胞中(14C)一氨基比林积累的减少测定胃酸分泌的抑制作用(按照T.Berglindh等Akta Physiol.Scand.97，401，1976描述的改进方法)。结果用pI50值表示。 1b.胃酸分泌抑制作用的整体试验 通常测定结扎了幽门的鼠胃中酸的量进行胃酸分泌整体试验(H.Shay等，Gastroenterology5，43，1945)。用组胺皮下给药刺激胃酸分泌，口服试验药物，通过比较经过处理的或未经处理的动物在1小时内产生的胃酸的量确定胃酸分泌的抑制作用，结果用ID50值表示。 2.保护粘膜活性整体试验 通过对由乙醇诱发的鼠胃损伤的保护进行保护粘膜活性的整体试验(A.Robert等，Gastroenterology77，433，1979)。试验物质经口服给药，1小时后比较经过处理和未经过处理的动物由乙醇诱发的胃损伤情况，确定保护粘膜的活性，结果用ED50值表示。 3.抗溃疡活性整体试验 通过研究用不同方式诱发的鼠胃和十二指肠损伤的保护，确定最有效化合物的抗溃疡活性。特别注意研究对阿斯匹林、吲哚美辛的保护，以及对由半胱胺诱发的胃的应力损伤和对十二指肠的损伤的保护。结果用ED50值表示。 按照本专利技术式1化合物是新的化合物，但A为式2基团，其中m是0，Q1是氧，R2、R3和R4为氢以及R5为苯基的化合物除外，此化合物是已知的，见J.Heterocyclic Chem.20 1251，(1983)。 这些化合物可用对类似化合物制备本身已知的方法制备。 根据符号的含意，式1的化合物尤其可用下述方法中的一种制得。 例如，其中A为式(2)或(5)基团的式1化合物可用式12化合物 其中R5如上文含意，L为卤原子，使式11的化合物转化得到， 其中Q如上文含意，B′是(R)m取代的苯环，或是一个具有上文含义的B基团。 反应最好在惰性溶剂，例如甲醇、乙醇、乙腈或二甲基甲酰胺中进行，在0-180℃下反应1-48小时，在反应混合物中可加入碱，如甲醇钠。 式11化合物部分是已知化合物(西德专利说明书2，034，756和2，034，987)，且就新化合物而言，可用类似方法制备。 此外，A为式(2)或式(5)基团的式1化合物可用通式14的胺 其中R3和R4如上文含义，转化式13化合物得到， 其中A′为(2)或(5)基团，R5和L如上文含义。 反应最好在惰性溶剂，如乙腈或二甲亚砜中进行，在20-200℃温度下反应1-72小时。 某些式13化合物是已知的(Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.20，425，1985)，就其新化合物而言，可用类似方法得到。 而且Q1为硫原子(A′中)的化合物还可以本身是简单的已知方法由易于得到的、式15的酰基氯化物得到(Synthesis 670，1981)， 其中B′如上文含义。 再如，用下述方法还可制得A为式(2)-(10)基团的式1化合物。用已知方法使A和R5如上文含义的式16化合物 转化成相应的式17的氨基甲酸酯(J.HeterocyclicChem.20，1251，1983)， 用式18化合物使其烷基化， 其中R3、R4和L如上文含义，然后使二个氨基官能团脱去保护，在此之后关环可以得到通式1的目的化合物。 用N-羰基-叔丁氧基-氮丙啶使式16的化合物烷基化，接着去除叔丁氧羰基并关环也可得到式1化合物。 A、R4和R5如上文含义的式(19)化合物 可用本身已知的方法(J.HeterocyclicChem.16，189，1979)或者与由式16化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有抗溃疡活性的组合物，其特征在于至少含有一种式１的化合物或其与药学上可接受的酸形成的盐作为活性物质，＊＊＊（１）其中的符号具有以下含义：—Ａ和七节环的两个碳原子一起形成式２—１０的基团＊＊＊（２）＊＊＊（３）＊＊＊（４）＊ ＊＊（５）＊＊＊（６）＊＊＊（７）＊＊＊（８）＊＊＊（９）＊＊＊（１０）其中Ｒ为卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、一或二烷氨基、羟烷基、烷基羰基、氨基羰基、一或二烷氨基羰基、烷氧羰基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基磺酰基、氨 基磺酰基、羟基、烯化二氧基、苯基或苯甲酰基，以及ｍ值为０—４；Ｑ↓〔１〕为氧或硫；Ｂ和五元环的两个碳原子一起，是噻吩基或吡啶基，这些基团可由（Ｒ）↓〔ｍ〕基团取代；Ｒ↓〔１〕是由（Ｒ）↓〔ｍ〕基任意取代的苯基；ｎ其值为３或４ ；Ｒ↓〔２〕是氢、烷基、苯基烷基、烷基羰基、氨基羰基、一或二烷氨基羰基、烷氧羰基或烷氧羰基烷基；Ｒ↓〔３〕和Ｒ↓〔４〕各自分别为氢、烷基或羟基；以及Ｒ↓〔５〕是苯基、噻吩基、环戊基、环己基、正戊基、正己基、苄基、苯乙基、苯基乙炔 基（ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｎｙｌ）、苯氨基或苄氨基，这些基团可由（Ｒ）↓〔ｍ〕基取代。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：雅各布斯安东尼厄斯约瑟夫邓哈托，赫曼海因里希范斯图伊芬堡，英内克范韦加登，
申请(专利权)人：杜法尔国际研究公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]