用于治疗急性胰腺炎的缓激肽拮抗物制造技术

本发明专利技术涉及将下式缓激肽拮抗物或其药用盐用于治疗急性胰腺炎。Ｒ↑［１］－Ａ－Ｂ－Ｃ－Ｅ－Ｆ－Ｇ－Ｊ－Ｋ－Ｒ↑［２］式中各符号定义见说明书。本发明专利技术还涉及含该拮抗物的药物及将该拮抗物用于制备适宜的药物组合物。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用缓激肽拮抗物或其药用盐治疗胰腺炎，涉及含缓激肽的药剂，还涉及用缓激肽制备药用组合物。缓激肽一直被考虑用于治疗急性胰腺炎。但1989年，Berg等人对这一假设提出了挑战。Berg等人已经证实(期刊The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics.Vol.251.No.2(1989)P.731-734)，大鼠急性胰腺炎的发展而引起的低血压不受D-Arg0-Hyp3-Thi58-D-Phe7-BK(D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Phe-Thi-Arg)的影响。意外的发现，适用于治疗急性胰腺炎的肽及其药用盐的分子式见式(Ⅰ)R′-A-B-C-E-F-G-J-K-R2(Ⅰ)其中R1代表氢，C1-C4链烷醇基，其中C1-C4的链烷醇基可以被巯基，羟苯基，(4-苯甲酰基)苯氧基取代，还可代表(4-苯甲酰基)苯甲酰基赖氨酸。A 是D-Arg，D-Lys或直键;B 是Arg，且其可以被NO2或甲苯-4-硫酰基取代，或是Lys，且其可以被甲苯-4-硫酰基或CO-NH-C6H5取代，或者是直键;C 是Hrp-Pro-Gly，Pro-Hyp-Gly，Pro-Pro-Gly或者为脱氢Pro-Hyp-Gly;E 是Thi，Phe，Leu或Cha;F 是Ser或Cys;G 是D-Tic，D-Phe或C1-C4烷氧基取代的D-Hyp;J 是Tic，Aoc或Oic;K 是Arg或Ahx，或是直键;R2是羟基或氨基。除非另有说明，没有表明立体构型的氨基酸基和亚氨基酸基的缩写都代表L构型。例如Ahx ξ-氨基己酰Aoc 顺式内-2-氮杂环〔3，3，0〕辛烷-3-S-羰基Arg 精氨酸Cha 环己基丙氨酸Cys 胱氨酸Gly 甘氨酸Hyp 羟脯氨酸HypE(反甲基)4-羟基脯氨酸-反-甲基醚HypE(反丙基)4-羟基脯氨酸-反-丙醚Lev 亮氨酸Lys 赖氨酸Oic 顺式内八氢化吲哚-羰基Phe 苯丙氨酸Pro 脯氨酸Thi 2-噻吩丙氨酸Til 1，2，3，4-四羟基异喹啉基-3-羰基Tyr 酪氨酸上述一些氨基酸或亚氨基酸 在EP-A370-453(HOE88/F 328K)中给出。优选实施方案包括使用式Ⅰ所代表的肽及其药用盐。式Ⅰ中R1是氢，乙酰基，乙酰基可以被巯基，(4-苯甲酰基)苯氧基取代，或为(4-苯甲酰基)苯甲酰基赖氨酸;A 是D-Arg，或是直键;B 是Arg，或是可以被甲苯-4-硫酰基取代;C 是Pro-Hyp-Gly，Pro-Pro-Gly和脱氢Pro-Hyp-Gly;E 是Thi，Phe和Leu;F 是Ser和Cys;G 是D-Tic，D-Phe，D-HypE(反甲基)和D-HypE(反丙基);J 是Tic，Aoc和Oic;K 是Arg;R2是羟基。更具体优选的实施方案包括使用式Ⅰ所表示的肽及其药用盐。其中R1是氢和(4-苯甲酰基)苯甲酰基赖氨酸;A 是D-Arg;B 是Arg;C 是Pro-Hyp-Gly和Pro-Pro-Gly;E 是Thi，Phe和Leu;F 是Ser;G 是D-Tic和D-HypE(反丙基);J 是Oic;K 是Arg;Y 是羟基。最佳的实施方案包括使用式1所表示的下述肽及其药用盐。H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH，SEQ ID NO1H-D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH，SEQ ID NO2H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH，SEQ ID NO3H-(4-benzoyl)benzoyl)Lys-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH，SEQ ID NO4H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Leu-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH，SEQ ID NO5H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-HypE(transpropyl)-Oic-Arg-OH SEQ ID NO6式(Ⅰ)肽可按下述方法制备a.使链末端为自由羧基或它的活性衍生物的片段与适宜的链末端为自由氨基的片段进行反应;b.逐步分段合成所要肽再将为保护按(a)或(b)所得化合物中的其他基团，而暂时引入的一或多个保护基团去掉，并且，按需要使按上述方法得到的化合物转变成为它们的药用盐;或者按EP-A370 453(HOE88/F328K)，EP-A413 277(HOE89/F261)，EP-A455/33(HOE90/F131)所述，或者按药物化学(Joural of Medicinal Chemistry，1991，Vol.34，NO.8P2649-2653)中所述。式(Ⅰ)肽很容易与下列物质反应而生成相对应的盐，如碱金属，碱土金属，药用胺和有机酸或无机酸;如HCl，HBr，H2SO4，H3PO4，马来酸，富马酸，柠檬酸，酒石酸，乙酸。反应所得到的盐也可根据本专利技术使用。式(Ⅰ)肽用于治疗急性胰腺炎，急性胰腺炎的症状表现为腺体和腹膜后组织的肿大，蛋白酶的间歇活性。血清淀粉酶和脂肪酶的增多，血容量减少，血蛋白减少，肺水肿及痛疼。实验实施例式(Ⅰ)的肽A，雨蛙肽(CRL，Sigma，USA)和缓激肽(Bachem，Swi zerland)溶于生理盐水中，浓度为1mM。猪胰激肽释放酶(Sigma，U.S.A.)溶于50%(V/V)的乙醇中，并用154mM的Nacl溶液稀释。戊巴比通钠( Nem-butal)从法国(Sanofi)购买。戊巴比通钠从奥地利(Apoka)得到，每天将戊巴比通钠溶于154mM的氯化钠溶液中，浓度为80mg/ml。Captopril从Squibb Von Heyden(奥地利)得到。Evans兰从Sigma(U.S.A.)购买。式(Ⅰ)的肽(表1-3)AH-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Sep-D-Tic-Oic-Arg-OH统计分析用Ouade实验法(Conover W.J“Practical nonparametric statistics”，2nd ed New York，Wiley，1980，295-299)比较缓激肽和激肽缓放酶在注射式1肽前后的兔子身上产生的低血压现象。用无参数多重比较法(Zar J.H.“Biostatistical analysis”，2nd ed.Englewood clitts，Prentice-Hall，1984)，作处理4组大鼠间的比较。1.抑制缓激肽的证明，方法用戊巴比通钠(35mg/kg i.v.)麻醉雌雄兔子(3.5-5.0kg)。用Statham压力转能器在兔的颈动脉处测动脉血压。间隔10分钟，分别在颈部静脉注射缓激肽(1到10nmol/kg)或激肽缓放酶(1到10U/kg)。静脉注射式1所示的肽，剂量3n本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗急性胰腺炎的药物组合物，其特征在于，它含存在于药用载体中的药用量的式１代表的肽或其药用盐，Ｒ↑［１］－Ａ－Ｂ－Ｃ－Ｅ－Ｆ－Ｇ－Ｊ－Ｋ－Ｒ↑［２］（１）其中：Ｒ↑［１］是氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］的烷酰基，其可以被巯基，羟苯基，（４－苯甲酰基）苯氧基取代，或者是（４－苯甲酰基）苯甲酰基赖氨酸；Ａ是Ｄ－Ａｒｇ或Ｄ－Ｌｙｓ或者是直键；Ｂ是Ａｒｇ，且其可以被ＮＯ↓［２］或４－磺酰基甲苯基取代，或是Ｌｙｓ，且其可以被４－磺酰基甲苯基或ＣＯ－ＮＨ－Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］取代，或者是直键；Ｃ是Ｈｒｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ，Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ，Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ或者脱氢Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ；Ｅ是Ｔｈｉ，Ｐｈｅ，Ｌｅｕ或Ｃｈａ；Ｆ是Ｓｅｒ或Ｃｙｓ；Ｇ是Ｄ－Ｔｉｃ，Ｄ－Ｐｈｅ或被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基取代的Ｄ－Ｈｙｐ；Ｊ是Ｔｉｃ，Ａｃｃ或Ｏｉｃ；Ｋ是Ａｒｇ或Ａｈｘ，或是直键；Ｒ↑［２］是羟基或氨基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：T格里斯贝彻，F伦贝克，
申请(专利权)人：赫彻斯特股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]