缓解猪胃溃疡的方法技术

本发明专利技术公开了缓解由于施用外源生长激素而引起的猪胃溃疡的方法，该方法通过给猪施用选自杂环基烷基（亚硫酰基或硫基）苯并咪唑和［苯并咪唑基（亚硫酰基或硫基）烷基］苯胺的苯并咪唑化合物而实现。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】当给猪施用猪生长激素(PST)以例如提高其生长速率、料-肉转化率、瘦肉率和/或产奶量时，生长激素可以导致胃溃疡，严重时可导致死亡，参见Swith和Kasson，J.Anim.Sci.684109-16(1990)和69571-77(1991)。这些作者指出生长激素引起的这种溃疡的机理还不清楚。由于多种常规使用的抗溃疡药对缓解施用了生长激素的猪的溃疡不起作用，使得对这一机理更难于理解。例如，组胺H2受体拮抗剂如Tagamet 甲氰咪胍(Smithkline Beecham)、Zantac 糠硝烯二胺(Glaxo)、Pepcid famotidine(Merck)和Axid nizatidine(Lilly)广泛地用于治疗人的胃溃疡。但是，现已发现当给予经PST处理而患溃疡的猪每天三次每天150mg的糠硝烯二胺注射7天时，组胺H2受体拮抗剂糠硝烯二胺对缓解其溃疡几乎无效。通常用于溃疡的治疗药物还有细胞保护剂，例如含有Al(OH)3和Mg(OH)2的药物，如carafate 硫糖铝(Marion Merrell Dow)和De-Nol 胶体次柠檬酸铋(Gist-Brocades)。这些药物能与蛋白质性质的渗出物(白蛋白)在溃疡部位形成一种复合物并因此形成一层能阻止氢离子渗透到胃上皮组织的膜屏障。但是，当给PST处理的58-67kg的猪喂饲每3kg细磨粉制成的颗粒料中加入了1或4gm硫糖铝的饲料时，发现其对缓解胃溃疡无效或无肯定性的疗效，而施用500mg/天De-Nol同样无效。各种E-型前列腺素能够缓解人的溃疡，这一点已有明确的说明。但是，当以每天两次经口管饲法服用总量分别为400或800μg/天的米索前列腺醇(misoprostol)时，这种合成的前列腺素E甲酯，Cytotec 米索前列腺醇(Searle)对缓解由PST处理引起的猪溃疡只有很弱的作用。而自由基清除剂能够缓解未用PST处理的猪的胃溃疡。例如，维生素U对饲料引起的猪的溃疡有疗效。Tamas等，Oesophagogastric Ulcer in Swine and Vitamin U，Ⅲ-Ⅳ，34Acta.Veterinaria Hungarica 81-100(1986)。但是，当饲料中含有800ppm维生素U时，发现其对PST处理引起的猪的胃溃疡没有显著疗效。其它的自由基清除剂，例如维生素E(100IU/kg加上0.25ppm硒)，和其它可能的饲料中的溃疡缓解剂，例如麸子(5%)，Santoquin 饲料防腐剂(Monsanto)(0.75gm/天)，燕麦壳(9%)和半胱氨酸(800ppm)同样对PST处理引起的猪的胃溃疡无效或统计学意义上无效。现已发现其它已知的胃溃疡的治疗剂对PST处理的猪也无效或统计学意义上无效。例如发现维生素K3形式的维生素K(6mg/天)，一种与凝血时间有关的药物，和苜宿(饲料中占9%;维生素E和K中更高)均无效，而降低胃排空速度的饲料添加剂，例如动物脂(6%)和Stafac 抗菌的生长促进剂(0.011%)也无效或统计学意义上无效。可以相信的是从商业角度以通常可预想的比率施用PST，由PST加重溃疡而致死的猪的比例很少大于百分之几，通常小于百分之一。然而，为了改善猪的工业价值和提供高质量的(瘦肉)猪肉制品，最大可能地实现生长激素的最大效力，本专利技术提供了用于缓解施用了PST引起的猪的溃疡的方法和产品。实现本专利技术目的及其它方面的具体实施和应用通过下列描述是显而易见的。本专利技术提供了一种对施用了外源的生长激素的猪缓解溃疡并降低伴随的死亡率的方法，包括给猪施用缓解这种溃疡的有效量的选自杂环基烷基(亚硫酰基或硫基)苯并咪唑和苯胺的苯并咪唑化合物以改善猪的健康状况和/或降低其死亡率。本专利技术还提供了用于实施本专利技术方法的产品，包含猪生长激素和选自杂环基烷基(亚硫酰基或硫基)苯并咪唑和苯胺的苯并咪唑化合物，所述产品适合于将生长激素和苯并咪唑化合物同时注射以达到提高猪的生长速度，饲料效率，瘦肉率和产奶有效量的生长激素和可缓解猪胃溃疡有效量的苯并咪唑化合物延时释放到猪的循环系统中的作用。杂环基烷基(亚硫酰基或硫基)苯并咪唑用于缓解未施用外源的生长激素的哺乳动物的胃溃疡是公知的。参见美国专利4，045，563和4，045，564(Berntsson等;1977，8，30公开);4，182，766(Krasso等，1980，1，8公开);4，255，431(Junggren等;1981，3，10公开)，4，472，409(Senn-Bilfinger;1984，9，18公开);4，628，098(Nohara等;1986，12，9公开);4，758，579(Kohl等;1988，7，19公开);4，873，337(Sih等;1989，10，10公开)，5，039，806(Bradstram等，1991，8，13公开);以及5，045，321(Makino等;1991，9，3公开)，这些文献在此只作为参考，但是，已经发现广泛使用的此类化合物中的一个，5-甲氧基-2-苯并咪唑(Prilosec 甲氧磺唑(omeprazole;Merck)对缓解由胆管结扎诱导的猪的胃溃疡无效。Stapleton等，Sucralfate in the Prevention of Porcine Experimental Peptic Ulceration，86(suppl.6A)Amer.J.Med.21-22(1989)。各种吡啶基烷基硫基苯并咪唑，它们的口服或非肠道施用的药物以及它们的生物(抗炎性)活性在1971，6，3公开的英国专利1，234，058中已经阐述。苯胺用于缓解未施用外源的生长激素的哺乳动物胃溃疡也是公知的。例如见Adelstein等，Substituted2-anilines as Potential Inhibitors of H+/K+ATPase，31 J.Med.Chem.1215-20(1988)和1986，12，10公开的欧洲专利申请号204，215，这些文献在此只作为参考。本专利技术适用于任何施用了生长激素的猪，这些猪可以包括施用了生长激素促其产奶的牝猪。但是，本专利技术最常用于生长的猪(例如成猪)，它们可以是阉猪，小母猪或未阉的公猪。这些猪的体重一般在约20-约150kg之间。用于本专利技术的生长激素包括任何对猪具有生长激素样活性的化合物。这些化合物包括与自生的猪生长激素的作用等同的化合物或具有与其相似的生物活性的其它化合物。这些实例公开于美国专利4，861，868(Krivi;1989，8，29公开)和5，104，806(Souza;1992，4，14公开)，欧洲专利申请1990，2，28公开的355，460(Cady等)，1984，6，20公开的欧洲专利申请号111，389(Seeburg等)，1984，4，4公开的欧洲专利申请号104，920(Movva等)和1991，6，5公开的欧洲专利申请号429，788(Wang等)，这些文献在此只作为参考。生长因素释放因子或其它生长激素促泌素，是通过刺激另外的内源生长激素的释放来模仿给予外源的生长激素，它们的施用应该被认为是与本专利技术的目的相同。PST可以通过每日注射或其它非肠道本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可缓解施用了外源生长激素引起的猪的胃溃疡的方法，包括给猪施用以缓解所述胃溃疡有效量的选自杂环烷基（亚硫酰基或硫基苯并咪唑和［苯并咪唑基（亚硫酰基或硫基烷基］苯胺的苯并咪唑化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：CA贝利，FC布昂诺莫，CL麦克劳克林，BD温亚德，
申请(专利权)人：孟山都公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]