控制释放的可移植的生长激素组合物制造技术

本发明专利技术涉及控制释放的可植入的组合物，它包括一种生长激素，一种生物相容性蜡和水溶性聚合物。本发明专利技术的组合物有优越的持续的效果，并几乎没有副作用，适合于长期给药。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种控制释放的可植入的生长激素(somatotropin)组合物;并且尤其是涉及当以非肠道途径给动物和人类给药时能提供持续释放的生物学活性的生长激素的一种控制释放的可植入的生长激素组合物。大多数生物学活性生长激素具有比较短的体内半衰期。为了提供足够高的生物学效应并保持生长激素的延长了的生物学活性，由此，必须连续地和/或频繁地施用该药剂，从而可能使给药的受治疗者产生严重的副作用。因此，如果将生长激素体内供药时，需要一种延长其效果的无害的方案。因此，已进行了各种尝试以便找到一种具有延长释放特性的生长激素组合物，从而可以降低给药的频率及剂量。到目前为止，大多数已有的控制释放的生长激素组合物是可注射的制剂。例如，韩国专利公告No.89-2631和韩国专利公开No.87-1825公开了一种含有在油悬浮的赋形剂中的过渡金属元素/生长激素的复合物，其中的油悬浮的赋形剂由植物油或矿物油与赋形剂和佐剂混合而成。欧洲专利公告号1986/193，917和1989/314，421描述一种包括分散于水中或分散于含有碳水化合物聚合物如葡聚糖的油中的生长激素生物学活性大分子的组合物。欧洲专利公告号1987/211，691还提供了一种包括分散于含有几种蜡的植物油中的生长激素的组合物。韩国专利公告号92-5688和韩国专利公开号92-11513提供了一种包括分散于醋酸生育酚中的生长激素的组合物。但是，上面描述的组合物具有如突发效应的缺陷，并且，结果是已经找到了通过使用例如一种可植入的制剂而在体内供给生物学活性生长激素的另一种方法。例如，韩国专利公告号90-6886告诉我们一种制造可植入药丸的方法，该药丸包括用如紫胶，蜂蜡和纤维素的部分阻挡的聚合物覆盖层包裹一种生长激素晶粒，从而控制生长激素的释放。同样，韩国专利公告号93-8952阐述了一种制造药丸形式的可植入制剂的方法，包括将生长激素，蔗糖和乙基纤维素混合，将该混合物配制成药丸以及用微多孔的或非多孔的聚乙烯包裹该药丸的步骤。欧洲专利公告号1991/462，959还公开了一种制造可植入制剂的方法，包括用具有各种分子量和浓度的聚醋酸乙烯包裹金属/生长激素复合物药丸。同样，美国专利号4，765，980告诉我们一种包含在硅酮管中的离子/生长激素复合物的可植入制剂。韩国专利公开号93-12035还显示了一种制备可植入药片的方法，包括使生长激素和水溶性聚合物的混合物成粒并用羟甲基纤维素包裹该颗粒的步骤。PCT国际公告号WO90/11070提供一种通过使用一种溶剂和水不溶性聚合物而制备的可植入的生长激素药丸。PCT国际公开号WO91/05548公开了一种包括分散于蜡和表面活性剂混合物中的生长激素的可植入组合物。但是，上述的可植入的组合物常不能保持生长激素在所需的时期内持续释放，和/或需要复杂的制造过程如掺入金属离子复合物，包裹制剂等。而且，由于其与机体组织的不相容性，在施用到机体内后不久，该药剂立即被纤维状组织包成胶囊，从而导致严重后果。另一方面，欧洲专利公告号1987/246，540公开了一种制备可植入制剂的方法，包括将生长激素与脂肪酸均匀混合，并将其配成所需形式。尽管，所说方法很容易应用到有效低浓度要求的药剂，如，胰岛素，但将该技术应用到要求较高的有效浓度的药剂(例如，生长激素)相当困难，因为该制剂的释放速率非常低。因此，本专利技术的主要目的是提供一种可植入的生长激素组合物，当体内给药时该组合物能以时间控制的方式控制生物学活性生长激素的释放，并且借助简单方法可制备该组合物。根据本专利技术，提供了一种新的可植入的生长激素组合物，包含有生长激素，水溶性聚合物和生物相容性蜡的均匀混合物。根据下面描述的优选实施例结合附图可以清楚上面所述及其他的本专利技术目的和特征，其中附图说明图1显示将含有根据本专利技术制备的猪生长激素的典型的组合物施用到大鼠时对重量增加的影响;以及图2和3显示将含有猪生长激素的典型组合物施用到切除垂体的大鼠时对重量增加的影响。图4显示了将含有牛生长激素的典型组合物施用到切除垂体的大鼠时对重量增加的影响。根据本专利技术，将一种水溶性的聚合物，一种生物相容性蜡和生长激素的冻干粉均匀混合以获得本专利技术的组合物，按照需要，可以将得到的组合物配制成各种基质类型。可用于本专利技术的水溶性聚合物是具有分子量为1，000至40，000道尔顿范围，优选的是1，540到35，000道尔顿的聚乙二醇。各种聚乙二醇分子可单独使用或将在上面所述范围内的不同分子量的各个分子相互结合使用。在该组合物中使用的水溶性聚合物的量为占该组合物总重量的30%-50%(重量)范围。可用于本专利技术组合物中的生物相容性蜡包括石蜡和白蜂蜡等;并且可使用的蜡的量为占组合物总重量的30%-50%(重量)范围。用于本专利技术的组合物中的生物学活性生长激素是其任何一种冻干形式，它可以单独使用或与卵磷脂，如，L-α-磷脂酰胆碱混合(“脂质体生长激素”)使用，并且可以是动物生长激素，优选的是牛生长激素或猪生长激素。可以从动物中提取或利用重组DNA技术从微生物培养物中生产上面所述生长激素。可将本专利技术的组合物配制成适于给药的各种基质类型，例如，片剂或丸剂。该制剂中活性成分的大小和含量随着所需的生物学活性生长激素的量而变化但在不使接受者机体产生排斥或毒副作用的范围内。对于片剂，其直径大小为3至15mm并且厚度为1至10mm。下列提供的实施例仅是为了阐述本专利技术的目的并不是为了限制本专利技术范围。实施例1将5克猪生长激素冻干粉与10克具有分子量为35，000的聚乙二醇和10克石蜡混合，然后用一个球状研磨机将该混合物均匀混合。利用一个压片机(KORSCH，MASHINENFABRIK，Germany)将上述得到的均匀混合的组合物250毫克制成直径大小为7mm，厚度为6.2mm的片剂。实施例2使用分子量为20，000的聚乙二醇代替分子量为35，000的聚乙二醇重复实施例1中描述的相同步骤。实施例3使用分子量为12，000的聚乙二醇代替分子量为35，000的聚乙二醇重复实施例1中描述的相同步骤。实施例4用分子量为8，000的聚乙二醇代替分子量为35，000的聚乙二醇重复实施例1中描述的相同步骤。实施例5利用分子量为1，540的聚乙二醇代替分子量为35，000的聚乙二醇重复实施例1中描述的相同步骤。实施例6重复实施例1中描述的相同步骤，所不同的是用冻干的脂质体生长激素(猪生长激素与L-α-磷脂酰胆碱混合而得，是按照韩国专利申请No.90-23104公开的方法制备的)代替冻干的猪生长激素，并且制备的是266.5毫克的片剂。比较例1在没有猪生长激素时重复实施例中描述的相同步骤。测定药片的物理特性如硬度和湿度含量。使用一个硬度测试仪(ERWEKATBH-28)检测片剂的硬度，使用湿度分析仪(SartoriusMoistureAnalyser)分析该片剂的湿度含量(参见表1)。表1显示了实施例1至6以及比较例1中制备的片剂的物理特性。 按下文中描述的方法测试实施例中制备的片剂的释放率。体外溶解检测向溶解分析仪(CALEVAModel7ST)的溶液杯中加入400毫升的10mM磷酸缓冲盐水，pH7.3以及在实施例1至5的各个实施例中制备的一个药片;并且在37℃及100rp本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种控制释放的可植入的组合物，它包含一种水溶性的聚合物，一种生物相容性蜡以及有效量的生长激素。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：金南中，赵兴洙，宋孟锡，崔允贞，李炳建，
申请(专利权)人：株式会社乐喜，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]