3-取代-2-羟基吸吲哚作为病毒复制抑制剂制造技术

＊＊＊ Ⅰ 本发明专利技术涉及某些下式的３－取代－３－羟基吲哚－１－甲酰胺及其可药用碱盐在抑制病毒复制以及治疗或预防被这些病毒感染的哺乳动物中的应用。下式中Ｘ是Ｈ、Ｃｌ或Ｆ；Ｙ是Ｈ或Ｃｌ；并且Ｒ是苄基或噻吩基，所述苄基或噻吩基各自可以任意地被Ｃｌ或Ｆ取代。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及某些下式的3-取代-2-羟基吲哚-1-甲酰胺及其可药用碱盐在抑制病毒复制以及治疗或预防被这些病毒感染的哺乳动物中的应用， 其中X是H、Cl或F；Y是H或Cl；R是苄基或噻吩基，所述苄基或噻吩基各自可以任意地被Cl或F取代。US 4,569,942公开了某些下式的2-羟基吲哚-1-甲酰胺 其中，特别是，X是H、氟、氯、溴、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、三氟甲基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、硝基、苯基、(C2-C4)链烷酰基、苯甲酰基、噻吩甲酰、(C1-C4)链烷酰氨基、苯甲酰氨基或N，N-二烷基氨磺酰(每个所述烷基含有1-3个碳原子)；Y是H、氟、氯、溴、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基和三氟甲基、R1是(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C4-C7)环烯基、苯基、取代苯基、苯烷基(所述烷基含有1-3个碳原子)、(取代的苯基)烷基(所述烷基含有1-3个碳原子)、(取代的苯氧基)烷基(所述烷基含有1-3个碳原子)、(噻吩氧基)烷基(所述烷基含有1-3个碳原子)、萘基、双环-庚烷-2-基，双环-庚-5-烯-2-基或-(CH2)n-Q-R；n是0、1或2；Q是从呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、1，2，3-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，5-噻二唑、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡喃、四氢噻喃、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并呋喃和苯并噻吩衍生的二价基；R是H或(C1-C3)烷基；并且R2是(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或下式基团 其中R3和R4各自为H、氟、氯、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或三氟甲基。该专利还公开了所述2-羟基吲哚-1-甲酰胺是环加氧酶与脂氧合酶的抑制剂，对哺乳动物具有止痛活性，并且适用于治疗疼痛和缓解慢性疾病状如炎症以及与类风湿性关节炎和骨关节炎有关的疼痛。US 4,556,672公开了某些下式的3-酰基取代的-2-羟基吲哚-1-甲酰胺 其中X、Y和R1如对上述US 4,569,942的化合物所定义。US4,556,672公开的化合物具有与上述讨论的US 4,569,942的化合物相同的活性。US 4,861,794公开了下式化合物及其可药用碱盐用于抑制白介素-1(IL-1)的生物合成以及治疗IL-1介导的疾病和机能障碍的用途， 其中X是H、Cl或F，Y是H或Cl，R是苄基或噻吩基。US 5,118,70 3描述了下式的非甾族抗炎剂 其中X和Y各自为氢、氟或氯；R1是2-噻吩基或苄基；R是链烷酰基、环烷基羰基、苯基链烷酰基、苯甲酰基和某些取代的苯甲酰基、噻吩甲酰、Ω-烷氧基羰基链烷酰基、烷氧羰基、苯氧羰基、1-烷氧羰基氧、烷基磺酰基、甲基苯磺酰基和二烷基膦酸酯基。US 5,290,802公开了下式化合物及其可药用盐 其中X是H、F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、NO2、CF3、CN、SH、S(O)mR3、OR4、COR4或CONR4R5；Y是H、F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、NO2、CF3、CN、SH、S(O)qR17、OR18或CONR18R19；R1是H、2-10个碳原子的链烷酰基、5-7个碳原子的环烷基羰基、7-10个碳原子的苯基链烷酰基、氯苯甲酰基、甲氧基苯甲酰基、噻吩甲酰、Ω-烷氧基羰基链烷酰基(所述烷氧基含有1-3个碳原子，所述链烷酰基含有3-5个碳原子)、2-10个碳原子的烷氧羰基、苯氧羰基、1-(酰氧基)烷基(其中酰基具有1-4个碳原子，所述烷基具有2-4个碳原子)、1-(烷氧羰基氧)烷基(其中所述烷氧基具有2-5个碳原子，所述烷基具有1-4个碳原子)、1-3个碳原子的烷基、1-3个碳原子的烷基磺酰基、甲苯基磺酰基或二烷基膦酸酯基(其中每个所述烷基含有1-3个碳原子)；R2是COR6、CONR7R8、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、苯基或者一或二取代苯基，其中取代基各自为Cl、F、Br、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或CF3；Q是 A是H、F、Cl、Br、I、CF3、OR9、S(O)pR10、COOR11、CONR9R11、CN、NO2、COR10、CH2OR11、OCOR10、NR9R11、N(R9)COR11、SO2NR9R11、 B是H、F、Cl、Br、I、CF3、OR13、S(O)tR14、COOR15、CONR13R15、CN、NO2、CO14、CH2OR15、OCOR14、NR13R15、N(R13)COR15或SO2NR13R15、条件是A和B不能都是氢；或者当A不是H，B如上所定义或者是(C1-C4)烷基，或者A和B一起与Q1的同一个环碳原子结合并且相当于氧代；A1是F、Cl、Br、I、CF3、OR9、S(O)pR10、COOR11、CONR9R11、CN、NO2、CO10、CH2OR11、OCOR10、NR9R11、N(R9)COR11或SO2NR9R11Q1是 Q2是 m、n、p、q和t各自为0、1或2；W和Z各自为O、S或NR11；W1和W2各自为O、S或NR10，条件是当W1或W2之一是O、S或NR10时，另一个是O或S；R3、R6、R10、R14和R17各自为(C1-C6)烷基或苯基；R5、R8、R11、R15和R19各自为H、(C1-C6)烷基或苯基；R4、R7、R9R13和R18各自为H或(C1-C6)烷基；并且R12为H、F、Cl、Br、CF3或(C1-C6)烷基。US 4,596,942、4,556,672、4,861,794和5,290,802结合在本文中作为参考。Breen等在J.Immunol，144480,1990中教导说HIV感染患者的血浆IL-6含量升高，并且其单细胞培养物中IL-6的产量增加。Littman等在Arch Rheum 36512，1993中指出，经用tenidap，即5-氯-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟基吲哚-1-甲酰胺治疗的类风湿性关节炎患者，其血浆IL-6含量下降。本专利技术涉及被病毒感染的哺乳动物的治疗方法，该方法包括给所述哺乳动物施用抑制病毒复制有效量的式I化合物或其可药用碱盐 其中X是H、Cl或F；Y是H或Cl；并且R是苄基或噻吩基，它们各自任意地被Cl或F取代。另一方面，本专利技术涉及在被这类病毒感染的哺乳动作中抑制病毒复制的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用抑制病毒复制有效量的式I化合物。本专利技术还涉及患AIDS的哺乳动物的治疗方法，该方法包括给所述哺乳动物施用抑制人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)复制有效量的式I化合物或其可药用碱盐；其中X是H、Cl或F；Y是H或Cl；并且R是苄基或噻吩基，它们各自任意地被Cl或F取代。另一方面，本专利技术涉及在被HIV-1感染的哺乳动物中抑制HIV-1复制的方法，该方法包括给所述哺乳动物施用抑制HIV-1复制有效量的式I化合物。在US 4,556,672和5,29 0,802中公开了下式的本专利技术化合物及其药用碱盐和制备方法 其中X是H、Cl或F；Y是H或Cl；并且R是本文档来自技高网...

【技术保护点】
在哺乳动物中抑制ＨＩＶ－１复制的方法，所述方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用抑制ＨＩＶ－１复制量的下式化合物或其可药用碱盐：＊＊＊其中Ｘ是Ｈ、Ｃｌ或Ｆ；Ｙ是Ｈ或Ｃｌ；并且Ｒ是苄基或噻吩基，它们各自任意地被Ｃｌ或Ｆ取代。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：桑德拉L西尔伯曼，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]