避孕组合物制造技术

一种组合物在制备尚未达到绝经期前期的育龄妇女避孕用的剂量形式中的应用，该组合物含有选自下列的雌激素，２．０至６．０ｍｇ　１７β－雌二醇和０．０１５至０．０２０ｍｇ炔雌醇；并含有选自下列的孕激素０．０５至０．０７５ｍｇ孕二烯酮、０．０７５至０．１２５ｍｇ左炔诺孕酮、０．０６至０．１５ｍｇ脱氧炔诺酮、０．０６至０．１５ｍｇ３－酮脱氧炔诺酮、０．１至０．３ｍｇ　Ｄｒｏｓｐｉｒｅｎｏｎｅ、０．１至０．２ｍｇ环丙氯地孕酮、０．２至０．３ｍｇ肟炔诺酮和＞０．３５至０．７５ｍｇ炔诺酮，在总共２８天的服药周期中有２３或２４天服用上述剂量形式，从行经第一天开始服用，接着有５或４天不服药丸或服糖丸。２．按照权利要求１的应用，其中的雌激素是炔雌醇。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及在制备用于避孕的口服单相联合制剂时对雌激素和孕激素的共同应用和一相应的内含该单相联合制剂的包装。用于避孕的口服联合制剂已公知，例如Femovan(DE-PS2546062)或Marvelon(DE-OS2361120)。该制剂由21个含有活性物质(雌激素/孕激素)的剂量单位和7颗不含活性物质的包衣片(糖丸；安慰剂)组成。日服药量是相同的(所谓的单相制剂)并在整个服药期和停药期或服用安慰剂期间都能实现理想的避孕效果。为了引起可靠的停药性出血并因此实现令人满意的月经控制，直至不久前还一直认为对大多数制剂有必要停服7天含有活性物质的剂量单位。其它制剂具有多于21个含有雌激素和孕激素的活性物质的剂量单位并且该制剂的停药期部分地(Ijzerman，Pasquale)或完全地(Kuhl)由含有雌激素的剂量单位跨接。其中可以用共轭雌激素、优先选用雌二醇部分或完全地替代通常在口服避孕药中含有的合成雌激素炔雌醇。在EP-AS0491438和0491415中对用于荷尔蒙避孕的低剂量三相联合制剂已做了记载，该制剂含有21至24或24个每日雌激素/孕激素-剂量单位。根据EP-A0491438的教导，首先从月经周期第一天开始服用为补足通常28天周期用的安慰剂或首先有一个不服用任何避孕类甾醇的不服药间隔。在EP-A-0253607记载了一种用于对绝经期前的妇女(从大约40岁开始)进行替代治疗和避孕的联合制剂。该联合制剂包含选自下组的雌激素17β-雌二醇，炔雌醇和乙炔雌二醇甲酯以及由下组构成的孕激素左炔诺孕酮，孕二烯酮脱氧炔诺酮3-酮脱氧炔诺酮和炔诺酮。选用的这种组合物将对绝经前过度期的荷尔蒙的无规律状况进行调整并有助于缓解在此期间妇女机体的荷尔蒙调整造成的痛若。同时这种组合物确保了绝经期前妇女在该年龄段尚需要的避孕。在近20年内为绝经期前的育龄妇女研制的新型口服避孕药的特点首先在于减少了雌激素和孕激素的剂量。减少每日荷尔蒙的剂量旨在最大限度地降低不需要的副作用的发生率。在此期间提出的流行病数据证实了与心血管并发症相关的对小剂量制剂的较好的承受能力的理想的趋势。经认定，首先雌激素剂量的多寡与心血管病发病率有着相关的关系。但实现避孕效果与大幅度减少每日雌激素的剂量是矛盾的。尽管低剂量的口服避孕药的抑制排卵作用主要是由孕激素成分引起的，但雌激素成分对中枢抑制和排卵抑制也起着重要的作用。此外，为了保证令人满意的月经控制，每日的雌激素剂量不得低于极限剂量范围(Der Frauenarzt；34，7793(1993))。目前市场上销售的在口服避孕药内含有的最小的雌激素剂量为20μg炔雌醇，混合以150μg脱氧炔诺酮(Mercilon)。虽然与具有大雌激素剂量的制剂相比该制剂的月经控制作用不太理想，但是对Mercilon的广泛接受说明该缺点的临床作用很小。但经多次试验得出的一致结论是，含有20μg炔雌醇的制剂排卵抑制作用较低，这是一个重大的临床问题。很明显，如果使用非常低的雌激素剂量在许多妇女中将导致卵泡成熟，此点用超声波试验或荷尔蒙试验可以证实。.进行的荷尔蒙检测表明，涉及的是分泌17β-雌二醇的卵泡粒。在那些具有明显排卵活性，即卵泡成熟的妇女中，每次服药错误都会加速提高促性腺激素的分泌。因此也就具备了排卵的条件。据估计，在应用一年中大约有三分之一的妇女服用口服避孕药是无规律的(Gynpress，I.Jahrgang，Nr.3，1990)。所以尤其是在服用20μg炔雌醇制剂时的服用错误情况下，怀孕的风险是很大的。本专利技术的目的在于为育龄妇女提出一种经改进的单相联合制剂，这些育龄妇女尚未处于绝经期前期，该制剂的每个单独的剂量单位内含有雌激素和孕激素，在每个剂量单位内雌激素含量尽可能低，而且在每个服药周期的荷尔蒙总含量也尽可能低。经发现，采用下述组合物，在低的每日雌激素剂量和每个服药周期内低的总雌激素量及低的总荷尔蒙量的情况下可以实现无经常的卵泡成熟的明显的排卵抑制，该组合物含有的雌激素选自2.0至6.0mg 17β-雌二醇和0.015至0.020mg炔雌醇；该组合物含有的孕激素选自0.05至0.075mg孕二烯酮0.075至0.125mg左炔诺孕酮(Levonorgestrel)、0.06至0.15mg脱氧炔诺酮、0.06至0.15mg3-酮脱氧炔诺酮(3-Ketodesogestrel)、0.1至0.3mg Drospirenone、0.1至0.2mg环丙氯地孕酮、0.2至0.3mg肟炔诺酮、＞0.35至0.75mg炔诺酮，用该组合物制备给尚未到达绝经期前期的育龄妇女避孕用的剂量形式，在28天的服药周期中，该剂量形式的服药期为23或24天，从月经周期第一天开始(月经出血第一天)，接着5或4天不服药丸或服糖丸。在全部23天或24天内各个剂量形式的雌激素/孕激素量应恒定不变。在本专利技术中使用的概念“绝经期前”和“绝经期”系通用的定义，参见“The Controversial Climacteric”，P.A.van Keep et al.，Ed.，MTP Press(1981)，z.B.S，9。每天的荷尔蒙剂量保持在最低程度，同时通常的21天服药期延长2天或3天。为避免服药错误，一个周期内的剩余的5天或4天用安慰剂跨接，或有5天或4天不服药。依照本专利技术的优选实施方式，这涉及下述组合物制备上述避孕用剂量形式的应用，该组合物含有的雌激素选自。＞2.0至6.0mg 17β-雌二醇和0.020mg炔雌醇；该组合物含有的孕激素选自、＞0.06至0.075mg孕二烯酮、＞0.100至0.125mg左炔诺孕酮、＞0.10至0.15mg脱氧炔诺酮、＞0.1至0.15mg 3-酮脱氧炔诺酮、0.25至0.30mg Drospirenon、0.1至0.2mg环丙氯地孕酮、0.2至0.3mg肟炔诺酮和0.50至0.75mg炔诺酮。此外本专利技术涉及一种用于口服避孕的单相混合产品，该产品含有(a)23个或24个剂量单位，每个剂量单位含有选自下列的雌激素＞2.0至6.0mg 17β-雌二醇和0.020mg炔雌醇；并含有选自下列的孕激素＞0.06至0.075mg孕二烯酮、＞0.100至0.125mg左炔诺孕酮、＞0.10至0.15mg脱氧炔诺酮、＞0.10至0.15mg 3-酮脱氧炔诺酮、0.25至0.30mg Drospirenon、0.1至0.2mg环丙氯地孕酮、0.2至0.3mg肟炔诺酮和0.50至0.75mg炔诺酮和(b)5颗粒或4颗糖丸或其它标志，以便指示在对23或24个剂量单位每日服药后接着5或4天不服药丸或服糖丸。从属权利要求的特征对本专利技术的进一步具体实施方式做了表述。依照本专利技术，尤其优选的联合制剂具有23个剂量单位。尤其优选的是一种含有23个剂量单位的单相联合制剂，该制剂的每个剂量单位内含有20μg炔雌醇和75μg孕二烯酮，该制剂还含有5颗糖丸或其它标示，以便指示，在月经周期最后5天不服用剂量单位或服用糖丸。用炔雌醇作为雌激素和孕二烯酮作为本专利技术可能的孕激素物类的代表进行了下面简述的临床研究。与21天给药相比，20μg炔雌醇混合以75μg孕二烯酮23天给药将实现更强的排卵抑制效果。在对身体健康、排卵功能正常的妇女进行的双盲、随本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：J斯波纳，B达斯特伯格，F卢迪克，W费克丁格，M艾尔斯坦，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：