一种甲磺酸二氢麦角碱注射液的制备方法技术

本发明专利技术所提供了一种甲磺酸二氢麦角碱注射液的制备方法：包括以下步骤：（ａ）取甲磺酸二氢麦角碱，加入主药重量的１０～２０％的助溶剂，搅拌均匀。加少许注射用水溶解后，再加入水温控制在５～８℃的预配体积的注射用水，搅拌１５～２０分钟；（ｂ）调节ｐＨ至３．０～４．０；（ｃ）加入０．１～０．２５％的活性炭，搅拌２０～３０分钟，过滤，脱炭；（ｄ）用截留分子量为５０００～１００００的超滤设备超滤；（ｅ）灌装、灭菌；本发明专利技术方法可明显提高甲磺酸二氢麦角碱注射液的产品质量，尤其是可明显提高甲磺酸二氢麦角碱注射液产品质量的稳定性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及注射液的制备方法，具体地说是甲磺酸二氢麦角碱注射液的制备方 法。
技术介绍
甲磺酸二氢麦角碱注射液是由等量的二氢麦角可宁、二氢麦角汀和α β-二氢 麦角隐亭甲磺酸盐组成的混合物为主药制成的注射剂。其主要用于脑动脉硬化症、脑 卒中后遗症、脑震荡后遗症、老年人退化性脑循环障碍及老年痴呆等疾病引起的头痛、 头晕、注意力不集中、记忆力减退、忧郁、情绪不稳、疲劳、轻度神经错乱、食欲不振 等。也可用于动脉痉挛，动脉内膜炎，偏头痛及血管性头痛等周围血管病；以及缺血性 脑血管病、脑供血不足、外周血管性疾病。鉴于甲磺酸二氢麦角碱注射液疗效确切，且 毒副作用较小，因此受到临床及患者的广泛青睐。然而由于甲磺酸二氢麦角碱水溶液不 稳定，生产制备工艺难以有效控制注射液的澄明度以及药液中的有关物质，因此产品质 量极不稳定。
技术实现思路
本专利技术的目的就是要提供一种可有效控制甲磺酸二氢麦角碱注射液产品质量稳 定性的生产制备方法。本专利技术的目的是这样实现的本专利技术所提供的甲磺酸二氢麦角碱注射液的制备方法包括以下步骤(a)取甲磺酸二氢麦角碱(主药)，加入主药重量的10 20%的助溶剂，搅拌均 勻。加少许注射用水溶解后，再加入水温控制在5 8°C的预配体积的注射用水，搅拌 15 20分钟；(b)调节 pH 至 3.0 4.0 ；(C)加入0.1 0.25%的活性炭，搅拌20 30分钟，过滤，脱炭；(d)用截留分子量为5000 10000的超滤设备超滤；(e)灌装、灭菌。在生产过程中，人们发现甲磺酸二氢麦角碱的水溶液不稳定，且随制备工艺中 溶媒温度的升高而进一步加重。但现有技术中一般即使采用低水温配制，也只能采用 20 40°C水温进行溶解，而在该条件产品质量的稳定性仍不理想。但如果进一步降低水 温，其溶解度又受到限制。本专利技术采用低温加适量助溶剂的方式，既克服了溶媒水温对产品稳定性的影 响，又克服了甲磺酸二氢麦角碱在低温条件下难以溶解的问题。由此有效保证了产品质 量的稳定性。本专利技术中所述的助溶剂可选用注射用辅料吐温-80或乙二胺。本专利技术方法中(b)调节pH至3.0 4.0，可采用盐酸等适宜制备注射液的酸液调节，但优选甲磺酸。以此可进一步提高所制注射液的澄明度。所述(d)步优选采用截留分子量为10000的超滤设备超滤。以更有效地抑制有 关物质的含量。另外，针对甲磺酸二氢麦角碱注射液在存储过程中随着时间的增加，制剂出现 澄明度降低、主药含量降低、有关物质的含量增高的现象，特别对安瓿的灭菌处理进行 了改进，即在灌装前对安瓿进行灭菌，其灭菌温度曲线为250士 10°C，15 20分钟； 350士 10°C，30 40分钟；250士 10°C，15 20分钟。由此保证了甲磺酸二氢麦角碱注 射液在存储过程的良好稳定性。具体实施例方式以下结合具体实施例以及试验对比例进一步详述本专利技术方法，但其并非是对本 专利技术的限制。实施例1工艺配方主药为等量甲磺酸二氢麦角可宁、甲磺酸二氧麦角汀和(甲磺酸二氢-α-麦 角隐亭\甲磺酸二氢-β-麦角隐亭(2 1))共300mg，吐温-8030mg;注射用水加至 1000ml,甲磺酸适量。制备过程在无菌制备环境下，在称取标示量规定的主药，加入吐温_80 30mg，搅勻后， 加入IOOml注射用水。就在加入85%预配体积的注射用水，水温控制在5°C；搅拌20分 钟；用符合药理规定的甲磺酸调节药液的pH值至3.0 4.0之间，然后补足注射用水的体 积。按药液体积的0.2% (g/ml)加入针用活性炭，搅拌30分钟后通过压滤机进行脱炭， 经过精滤除炭后，再经0.22 μ m的微孔滤膜精滤，而后利用截留分子量为10000的超滤设 备超滤，灌装，10(TC蒸汽流通灭菌。在灌装前对安瓿进行灭菌，其灭菌温度曲线为250 士 10°C，20分钟； 350士 10°C，30 分钟；250士 10°C，15 分钟。实施例2主药为等量甲磺酸二氢麦角可宁、甲磺酸二氧麦角汀和(甲磺酸二氢-α-麦 角隐亭\甲磺酸二氢-β-麦角隐亭(2 1))共300mg，吐温-80 60mg;注射用水加至 1000ml,稀盐酸适量。制备过程在无菌制备环境下，在称取标示量规定的主药，加入吐温_80 60mg，搅勻后， 加入IOOml注射用水。就在加入85%预配体积的注射用水，水温控制在8°C；搅拌20分 钟；用符合药理规定的盐酸调节药液的pH值至3.0 4.0之间，然后补足注射用水的体 积。按药液体积的0.1%加入针用活性炭，搅拌30分钟后通过压滤机进行脱炭，经过精 滤除炭后，利用截留分子量为5000的超滤设备超滤，灌装，100°C蒸汽流通灭菌。实施例3工艺配方与实施例1相同。制备过程在无菌制备环境下，在称取标示量规定的主药，加入吐温_80 30mg，搅勻后， 加入IOOml注射用水。就在加入85%预配体积的注射用水，水温控制在6°C；搅拌20分 钟；用符合药理规定的甲磺酸调节药液的pH值至3.0 4.0之间，然后补足注射用水的 体积。按药液体积的0.25% (质量体积比)加入针用活性炭，搅拌30分钟后通过压滤机 进行脱炭，利用截留分子量为5000的超滤设备超滤，灌装，100°C蒸汽流通灭菌。对比例1工艺配方与实施例1相同。制备过程在无菌制备环境下，在配料罐中加入约85%预配体积、水温为40°C注射用水， 加入标示量规定的主药以及助溶剂，搅拌均勻，用符合药理规定的盐酸调节药液的pH值 至3.4，然后补足注射用水的体。按药液体积的0.2%加入针用活性炭，搅拌30分钟后通 过压滤机进行脱炭，经过精滤除炭后，灌装，10(TC蒸汽流通灭菌。对比例2工艺配方与实施例1相同。制备过程在无菌制备环境下，在配料罐中加入约85%预配体积、水温为30°C注射用水， 加入标示量规定的主药、助溶剂搅拌均勻，用符合药理规定的盐酸调节药液的pH值至 3.4，然后补足注射用水的体。按药液体积的0.2%加入针用活性炭，搅拌30分钟后通过 压滤机进行脱炭，经过精滤除炭后，灌装，10(TC蒸汽流通灭菌。试验例测试样品实施例1、实施例2、实施例3、对比例1、对比例2分别所制的5个批次各1000 支甲磺酸二氢麦角碱注射液。仪器及试剂仪器Waters 600高效液相色谱仪，2487紫外检测器，717p Ius自动进样器。甲磺酸二氢麦角碱精制原料(开封康诺药业有限公司生产销售，纯度99.9%)，乙腈为色谱 纯，水为纯水，其余均为分析纯。含量以及有关物质测定方法按照《中国现代药物应用》2008年9月第2卷第17期第7 8页《HPLC法测 定甲磺酸二氢麦角碱注射液的含量及有关物质》所述方法测定。澄明度的测定方法依据卫生部颁布的(90)卫药标字02号《澄明度检查细则和判断标准》。试验对比结果详见表1、表2。其中表1所显示的结果为成品1周之间内检测的数据。表2所显示的结果为成 品存储放置1年时检测的数据。澄清度合格标准澄清度< 1号合格，> 2号不合格；有关物质合格标准供样溶液色谱图中各杂峰面积总和<对照溶液主成分峰面 积2.0%为合格，否则为不合格。表本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种甲磺酸二氢麦角碱注射液的制备方法：其特征在于它包括以下步骤：（ａ）取甲磺酸二氢麦角碱原料，加入主药重量的１０～２０％的助溶剂，搅拌均匀；加少许注射用水溶解后，再加入水温控制在５～８℃的预配体积的注射用水，搅拌１５～２０分钟；（ｂ）调节ｐＨ至３．０～４．０；（ｃ）加入０．１～０．２５％的活性炭，搅拌２０～３０分钟，过滤，脱炭；（ｄ）用截留分子量为５０００～１００００的超滤设备超滤；（ｅ）灌装、灭菌。

【技术特征摘要】
1.一种甲磺酸二氢麦角碱注射液的制备方法其特征在于它包括以下步骤(a)取甲磺酸二氢麦角碱原料，加入主药重量的10 20%的助溶剂，搅拌均勻；加 少许注射用水溶解后，再加入水温控制在5 8°C的预配体积的注射用水，搅拌15 20 分钟；(b)调节pH至3.0 4.0；(C)加入0.1 0.25%的活性炭，搅拌20 30分钟，过滤，脱炭；(d)用截留分子量为5000 10000的超滤设备超滤；(e)灌装、灭菌。2.根据权利要求1所述的甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：路玉锋，王志良，刘书睿，赵霞，
申请(专利权)人：华北制药集团制剂有限公司，
类型：发明
国别省市：13[中国|河北]