一种式Ⅰ的化合物或其药物学上可接受的盐或酯： Ａｒ↑［２］－ＳＯ↓［２］－ＮＨ－Ａｒ↑［１］ 其中Ａｒ↑［１］为５或６元芳香环或杂芳香环，优选异恶唑基、哒嗪基、噻唑基、嘧啶基或苯基，或为双环或三环碳环或杂环； Ａｒ↑［２］是（ｉ）或（ｉｉ）： （ｉ）Ａｒ↑［２］如式（Ⅰ）： 某些具体实施例中，Ａｒ↑［１］为选自下列的基团，如： ＊＊＊ 其中：Ａｒ↑［２］为经一个或一个以上取代基取代，各取代基在对Ｒ↑［２６］和Ｒ↑［１３］所定义的选择基团中选择，其中Ｒ↑［２６］和Ｒ↑［１３］分别选自：Ｈ、ＯＨ、ＯＨＮＨ、ＮＨ↓［２］、卤化物、假卤化物、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷基、烷亚磺酰基、烷磺酰基、芳氧基、芳胺基、芳硫基、芳亚磺酰基、芳磺酰基、卤代烷基、卤代芳基、烷氧羰基、羰基、烷羰基、氨基羰基、芳羰基、甲酰基、经取代或未经取代的酰胺基、经取代或未经取代的脲基，其中烷基、烯基和炔基部分含有１－约１４个、优选为１－６个碳原子，且为直链或分支链或环状，且芳基部分含有约４－约１６个碳，优选为４－１０个碳，但其限制条件为若仅有一个Ｒ↑［１３］时，则不为氢；或 （ｉｉ）Ａｒ↑［２］如式（Ⅳ）： ＊＊＊ 其中Ｘ为Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［１１］，其中Ｒ↑［１１］含有至多约３０个碳原子，以１－１０个较佳，以１－６个更佳，且选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１５］与Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［１５］，其中ｎ为０－２；Ｒ↑［１５］为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基或环炔基；Ｒ↑［１１］与Ｒ↑［１５］是未经取代或经一个或多个分别选自Ｚ的取代基取代，所述Ｚ是氢、卤化物、假卤化物、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１６］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１６］、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［１６］，其中ｎ为０－２，ＮＨＯＨ、ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１６］、ＮＯ↓［２］、Ｎ↓［３］、ＯＲ↑［１６］、Ｒ↑［１２］ＮＣＯＲ↑［１６］和ＣＯＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１６］；Ｒ↑［１６］为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基或环炔基；分别选自Ｒ↑［１１］和Ｚ的Ｒ↑［１２］是选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１７］与Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［１７］与…。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及调理内皮肽类肽之活性的化合物。具体而言，本专利技术涉及磺酰胺及磺酰胺前体药物作为内皮肽激动剂及拮抗剂的用途。
技术介绍
血管内皮释出许多种血管活性物质，包括衍生自内皮的血管收缩肽、内皮肽(ET)(参见例如温毫特(Vanhoutte)等人(1986)，Annual Rev.Physiol.48307-320；福考特(Furchgott)与查瓦斯基(Zawadski)(1980)，Nature 288373-376)。最早在猪主动脉内皮细胞之培养物上清液中发现的内皮肽(参见Yanagisawa等人(1988)，Nature 332411-415)为一种强效的21个氨基酸肽血管收缩剂。其是已知的最强效血压加压剂，且可由许多种细胞生产，包括内皮、气管、肾及脑细胞。内皮肽是合成的203个氨基酸前体前内皮肽原，其中含有一个信号序列，可被内因性蛋白酶裂解成38个(人类)或39个(猪)胺基肽。此中间体(称为大内皮肽)是于活体内经一种推想之内皮肽转化酶(ECE)转化成成熟的生物活性型，该转化酶似乎为一种依赖金属的中性蛋白酶(参见例如Kashiwabara等人(1989)，FEBSLttrs.247337-340)。裂解作用对诱导生理反应是必要的(参见例如凡哥登(Von Geldorn)等人(1991)，Peptide Res.432-35)。在猪主动脉内皮细胞中，该39个氨基酸中间物(大内皮肽)，于Trp21-Val22键水解，产生内皮肽-1及C-末端片段。人类细胞中，38个氨基酸中间物亦发生类似裂解作用。亦已鉴别出三种具有强效血管收缩剂活性的不同内皮肽同功肽，即内皮肽-1、内皮肽-2及内皮肽-3。这三种同功肽族群内皮肽-1、内皮肽-2与内皮肽-3是由三种基因族编码的(参见，伊诺(Inoue)等人(1989)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.862863-2867；亦参见萨达(Saida)等人(1989)，J.Biol.Chem.26414613-14616)。三种人类基因之核苷酸序列在编码成熟的21个氨基酸肽之区域内高度保留，且肽之C-末端部分均相同。内皮肽-2为(Trp6，Leu7)内皮肽-1，且内皮肽-3为(Thr2，Phe4，Thr5，Tyr6，Lys7，Tyr14)内皮肽-1。因此这些肽之C-末端高度保留。由经培养的内皮细胞中释出内皮肽之作用受许多化学性与物理性刺激调理，且似乎在转录和/或转译阶段调节。化学刺激，包括肾上腺素、凝血酶及Ca2+离子载体可提高编码内皮肽-1之基因的表达。内皮产生及释出内皮肽之作用则受血管收缩素II、血管加压素、内毒素、环孢菌素及其他因子刺激(参见布鲁克斯(Brrooks)等人(1991)，Eur.J.Pharm.194115-117)，且受氧化氮抑制。内皮细胞在受血管活性剂如乙酰胆碱及舒缓激肽刺激时，似乎会分泌短寿命的衍生自内皮的舒张因子(EDRF)，包括氧化氮或相关物质(帕莫尔)(Palmer)等人(1987)，Nature 327524-526)。受内皮肽诱发的血管收缩作用亦由于前房钠尿肽(ANP)而减弱。内皮肽在试管内及活体内均具有许多生物活性。内皮肽在老鼠活体内及分离的血管平滑肌标本中激发强烈且持续的血管收缩作用；亦激发由经灌洗之血管床中释出类廿烷醇(eicosanoids)及衍生自内皮的舒张因子(EDRF)。经静脉内给药内皮肽-1及试管内添加内皮肽-1至血管及其他平滑肌组织，分别会产生长效的加压效果与收缩(参见例如柏格(Bolger)等人(1991)，Can.J.Phvsiol.Pharmacol.69406-413)。例如在分离的血管条中，内皮肽-1为强效(EC50＝4×10-10M)，作用缓慢，但持续的收缩剂。活体内，单剂量在约20至30分钟即可提高血压。内皮肽所诱发的血管收缩作用不受已知神经递质或激素因子之拮抗剂影响，但受钙通道拮抗剂抑制。然而，钙通道拮抗剂之效应最有可能是抑制钙流入作用的结果，因为钙流入作用对于对内皮肽的长效性收缩应答似乎是必需的。内皮肽亦在豚鼠前房中调节肾活素释出、刺激ANP释出及诱发增强收缩作用。在肺部中，内皮素-1之作用为强效支气管收缩剂(马奇(Maggi)等人(1989)，Eur.J.Pharmacol.160179-182)。内皮肽提高肾血管抗性，减低肾血流，并降低血管小球滤液速率。其是肾小球血管小球膜细胞之强效有丝分裂激素，且在这些细胞中刺激磷肌糖苷阶式反应(希蒙森(Simonson)等人(1990)，J.Clin.Invest.85790-797)。血管是统及其他组织(包括肠、心脏、肺、肾、脾、肾上腺及脑)中，均有内皮肽的专一性高亲和性结合点(解离常数在2-6×10-10M的范围内)。结合作用不受儿茶酚胺、血管活性肽、神经毒素或钙通道拮抗剂抑制。内皮肽会与不同于其他自发性受体及依赖电压之钙通道的受体位置结合并交互作用。由竞争性结合试验发现，有几类受体封内皮肽同功肽具有不同亲和性。沙弗毒素(sarafotoxin)是一种来自蛇Atractaspis eingadensis毒液的肽毒素，使得被蛇咬伤者出现严重的冠状血管痉挛，其结构和功能均与内皮肽-1为同质性，且会与相同的心膜受体竞争结合(克鲁格(Kloog)等人(1989)，Trends Pharmacol.Sci.10212-214)。已鉴别出来有二种不同内皮肽受体，称为ETA和ETB，且分离出编码各该受体的DNA克隆(亚拉(Arai)等人(1990)Nature 348730-732；Sakurai等人(1990)，Nature 348732-735)。根据该克隆出的DNA所编码蛋白质之氨基酸序列，各受体似乎含有7个膜距区，且结构上类似于G蛋白质偶合的膜蛋白质。已在许多不同组织上(包括心、肺、肾及脑)检测到编码这二种受体的信使RNA。受体副型的分布为组织专一性(马丁(Martin)等人(1989)，Biochm.Biophys.Res.Commun.162130-137)。ETA受体似乎对内皮肽-1具有选择性，且主要出现在心血管组织中。ETB受体主要出现在非心血管组织中，包括中枢神经是统及肾，并与三种内皮肽同功肽交互作用(Sakurai等人(1990)，Natrure 348732-734)。此外，出现在血管平滑肌的ETA受体与血管收缩有关，且与心血管、肾及中枢神经是统疾病有关；而位于血管内皮的ETB受体则与血管舒张有关(Takayanagi等人(1991)FEBS Lttrs.282103-106)，因此与支气管收缩病变有关。由于受体型态之分布及各受体型态对各同功肽之亲和性不同，内皮肽同功肽的活性亦随组织不同而变化。例如内皮肽-1在心血管组织抑制125I标记的内皮肽-1结合作用比内皮肽-3强40至700倍。内皮肽-1与内皮肽-3对非心血管组织如肾、肾上腺及小脑中125I标记的内皮肽-1结合作用的抑制程度则相同，这表示ETA受体主要出现在心血管组织，而ETB受体主要出现在非心血管组织。某些疾病状态会提高内皮肽血浆浓度(参见例如国际PCT申请W094/27979及美国专利N0.5,382,569，这些文献已完全并入本文作为参考文献)。由放射免疫本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈明飞，博尔·高达·拉朱，亚当·科伊斯，埃里克·乔尔·弗纳，吴成德，罗萨里奥·西尔韦斯特雷·卡斯蒂略，文卡塔查拉帕蒂·亚拉摩里，维图库迪·纳拉亚耐延佳尔·巴拉吉，蒂莫西·科根，
申请(专利权)人：德州生物科技公司，
类型：发明
国别省市：
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