快速崩解的甲基纤维素片剂制造技术

本发明专利技术涉及新的药用组合物和制备可吞服的甲基纤维素片剂的方法，这些片剂在０．１Ｎ盐酸以及水中可快速崩解并符合ＵＳＰ崩解标准。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利
本专利技术涉及制备压制的含有甲基纤维素的符合USP崩解标准的片剂的改进的方法。本专利技术背景纤维素醚类如甲基纤维素和羧甲基纤维素的历史支持这些试剂作为大体积纤维性物质的轻泻药是有效的。它们的作用机制包括增加粪便中水的含量和粪便中大体积纤维性物质的含量以及使粪便润滑；因而能缓解便秘。纤维素醚类已经作为包括片剂、混悬剂和大体积散剂等剂型作为大体积纤维性物质轻泻药给药，后者为无糖的或以含有高含量糖的组合物形式存在。作为在水中的混悬剂给药的纤维素醚类可含有高浓度的蔗糖或其它的糖和矫味剂。在这样的制剂中，所述糖与纤维素醚竞争可得到的水，因此阻止纤维素醚进行充分的水合作用以至于不能形成凝胶。使用混悬剂制剂的优点是所述纤维素醚可以充分分散以避免在消化道中形成任何明显的结块。然而，这些混悬剂为粘的、半凝胶化的，并且视觉上不吸引消费者。另一个缺点是由于该混悬剂粘糊的口感和极端的甜度使该混悬剂产生不可口性。因此，这些剂型未能赢得消费者显著的接受。纤维素醚类大体积散剂经常呈现单个颗粒的结块并且凝胶化，因此当它们穿过消化道时保持未溶解。这些产品的不溶解意味着阻止所述散剂的水合作用和凝胶化，因此不能提供有效性。另外，大体积散剂给药在一些患者身上引起痛性痉挛、恶心和呕吐。因此大体积散剂对于纤维素醚类并非优选的剂型。然而，可口的和视觉上有吸引力的大体积散剂已经通过加入水或另一种水性液体以形成水溶性纤维素醚和分散剂/甜味成分(一般为糖)的干燥粉末混合物来完成。该技术公开于1984年9月26日颁布的南非专利第84,1044号中。这些组合物的潜在危险是它们每个剂量含有大约400卡路里的营养值，主要是由于高糖含量所致。对于普通的消费者或患有血糖失调包括糖尿病的使用者来说，这个高卡路里值是不可接受的。正常地，老年人是患有便秘的人口中的普通阶层，并且是轻泻药物更频繁的使用者，而且也通常是患有血糖失调的人。消耗大量的糖能够加重血糖失调。外壳包有纤维素醚类的糖已经被建议用来作为具有高糖含量的大体积散剂替代物。这样的制剂具有1)更少量的糖如天然糖或如蔗糖、葡萄糖、果糖或玉米糖浆国体的糖的组合；2)低卡路里值；和3)易于在冷的水性液体中分散。含有甲基纤维素作为活性成分的大体积纤维性物质形成的轻泻药CitrucelOrange Flavor首先在1986年引入市场。该产品在19g的成人剂量中含有15g蔗糖，这相当于2g剂量的甲基纤维素。为了减少该产品的糖含量，开发了一种低卡路里值并且仅含有1g蔗糖的天然矫味的配方并在1988年上市。对于该产品的另外的专利保护集中在产生无糖的和基本上无卡路里的散剂。该产品具有无糖的甜味剂、分散剂、其它的赋形剂和矫味剂，并在1991年作为Sugar FreeCitrucelOrange Flavor上市。本领域仍然存在着开发快速崩解的大体积药物的固体剂型的需要，优选为甲基纤维素，该药物方便服用和运输，无糖并且对于例如患有血糖失调或糖尿病的消费者是易于给药。本专利技术概述本专利技术涉及制备易于分散并符合美国药典崩解标准的甲基纤维素片剂的改进的方法。该甲基纤维素压制成为含有以优选的w/w比例存在的适宜的稀释剂的片剂。优选地，该片剂体外在0.1N盐酸和水中于37±0.5℃下快速崩解。本专利技术详细描述存在一个普遍的信念，即片剂化的纤维素醚类不易于溶解在消化道内，因为这些纤维素醚类是高度吸湿性的。据称该片剂的外部部分形成了阻碍该片剂破裂并且大大延迟片剂的内部部分的水合作用的凝胶样水合物。本专利技术克服了此技术上公认的问题，并且包括了新组合物的制备方法和通过其制备快速崩解的甲基纤维素片剂的方法。优选制备本专利技术片剂的所使用的所有赋形剂为无糖的。通过包括高剪切湿法制粒方法、随后进行流化床干燥、研磨、与其它的成分混合并压制的新方法制备该片剂。本专利技术涉及包括甲基纤维素片剂，该片剂含有甲基纤维素、至少一种稀释剂或填充剂以及其它本领域技术人员熟知的其它适宜的赋形剂。在一些情况中，认为稀释剂/填充剂和所述崩解剂可以是相同的。由于本专利技术片剂制剂给药方便和快速崩解，所以它们优于其它甲基纤维素的剂型。与甲基纤维素片剂相反，发现以100％w/w甲基纤维素配制的0.5g caplet使用常规溶解仪器，其在0.1N HCl溶液中即使在2小时后也不崩解。本专利技术片剂在0.1N HCl中在大约20分钟至大约30分钟内、优选在大约10分钟至大约19分钟内、并且更优选地在少于10分钟内崩解；并且在水中，该片剂在大约25分钟至大约30分钟内、优选地在大约15分钟至大约24分钟内、并且更优选地少于15分钟崩解。已经发现低分子量(mw)的甲基纤维素作为轻泻药使用时不那么有效，并且因而对于在快速崩解的片剂制剂中的用途是不合需要的。因此更高分子量的甲基纤维素在本专利技术中既是合乎要求的也是必需的。该纤维必须具有足够的粘度来形成凝胶，并且对于轻泻作用而言在肠中保存水分以提供粪便形成大体积纤维性物质和使之软化。通过使用在标准条件下用于甲基纤维素的试验方法，如那些在USP XXII第894页中发现的用于甲基纤维素的表观粘度方法或者如在Handbook of Pharmceutical Excipients，APhA中讨论的方法，在此使用的优选的甲基纤维素应该具有＞1000厘泊(cps)、优选＞2000厘泊，更优选＞3000厘泊、并且最优选＞4000厘泊的粘度。更高分子量的甲基纤维素比起那些所描述的也是合乎需要的，然而，该级别的甲基纤维素可得性受到限制。目前市售的甲基纤维素的上限大约为6000cps，它包括在本专利技术范围内。一个目前可得到的在此使用的甲基纤维素产品为由Dow化学公司，Midland Michigan以商品名DowMethocel A4M制备的Methocel A4M，它具有大约3000至大约5600cps的粘度，其处于此处所要求的目标粘度的75至140％之间。用于该制剂的优选的可溶胀的稀释剂或填充剂包括(但不局限于)多种级别的微晶纤维素如Avicel PH101、Avicel PH102和AvicelPH200、玉米淀粉或淀粉1500。优选该稀释剂为微晶纤维素。微晶纤维素优选的大小为大约50至180微米，更优选地为大约50微米。Avicel PH101具有大约50微米的平均粒子大小；AvicelPH102具有大约100微米的平均粒子大小；并且AvicelPH200具有大约190微米的平均粒子大小。优选该优选的微晶纤维素为Avicel PH101。值得注意的是甲基纤维素对稀释剂的比例将依所选择的稀释剂而定，并且精确测定所需比例处于本领域中的技术范围内。然而，将得到较大的辅助(assistance)(以％w/w)比例的具体稀释剂的适宜比例描述如下对于甲基纤维素微晶纤维素而言，该比例为大约2∶1至大约14∶1。对于Avicel PH101来说优选为大约2.2-13.5∶1；对于Avicel PH102来说为大约2.4-8.3∶1；并且对于Avicel PH200来说为大约2.4-4∶1。对于甲基纤维素玉米淀粉而言，该比例为大约7.5至大约15，优选为大约13.5∶1；和对于甲基纤维素淀粉1500而言，该比例为大约2.0至大约5.0∶1，优选为大约2.4∶1。除了以上提到的稀释本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于口服给药的快速崩解的片剂，该片剂包括具有粘度＞１０００厘泊的甲基纤维素和选自微晶纤维素、玉米淀粉、淀粉１５００或它们的混合物的稀释剂的压制的混合物。

【技术特征摘要】
US 1997-8-22 60/056899;US 1998-4-14 60/0816441.用于口服给药的快速崩解的片剂，该片剂包括具有粘度＞1000厘泊的甲基纤维素和选自微晶纤维素、玉米淀粉、淀粉1500或它们的混合物的稀释剂的压制的混合物。2.权利要求1的片剂，它还包括崩解剂。3.权利要求2的片剂，其中所述崩解剂为羟基乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate)。4.权利要求4的片剂，其中所述羟基乙酸淀粉钠以大约3至大约7％w/w的量存在。5.权利要求1或2的片剂，所述片剂进一步包括润湿剂。6.权利要求5的片剂，其中所述润湿剂为十二烷基硫酸钠。7.权利要求1或2的片剂，所述片剂进一步包括润滑剂。8.权利要求7的片剂，其中所述润滑剂为硬脂酸镁。9.权利要求1或2的片剂，所述片剂进一步包括粘合剂。10.权利要求9的片剂，其中所述粘合剂为PVP。11.权利要求1的片剂，其中所述甲基纤维素具有＞2000厘泊的粘度。12.权利要求11的片剂，其中所述甲基纤维素具有＞3000厘泊的粘度。13.权利要求12的片剂，其中所述甲基纤维素具有＞4000厘泊的粘度。14.权利要求1的片剂，其中所述甲基纤维素为Methocel A4M。15.权利要求1的片剂，其中所述稀释剂为微晶纤维素，并且以甲基纤维素对微晶纤维素大约2.1至大约14∶1的比例存在。16.权利要求1的片剂，其中所述稀释剂为玉米淀粉，并且以甲基纤维素对玉米淀粉大约7.5至大约15∶1的比例存在。17.权利要求1的片剂，其中所述稀释剂为淀粉1500，并且以甲基纤维素对淀粉大约2.0至大约5.0∶1的比例存在。18.权利要求1或15的片剂，其中所述微晶纤维素具有大约50至180微米的粒子大小。19.权利要求1的片剂，所述片剂包括以下比例存在的另外的赋形剂和稀释剂十二烷基硫酸钠∶Explotab∶Avicel PH101∶聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)29K/32∶硬脂酸镁包括0.35-0.46∶3.05-6.17∶4.38-27.13∶4.38-6.66∶0.76-1.14；或十二烷基硫酸钠∶Explotab∶Avicel PH102∶聚乙烯吡咯烷酮29K/32∶硬脂酸镁包括0....

【专利技术属性】
技术研发人员：B达盖，NI梅塔，P纳亚克，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]