含左旋甲状腺素的药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及的药物制剂包含左旋甲状腺素钠，碘化钾，微晶纤维素和粘合剂或其它辅助剂，其不含抗氧剂，以及该药物制剂的生产方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含左旋甲状腺素的药物制剂本专利技术涉及一种新的稳定药物制剂，其包括左旋甲状腺素钠，碘化钾，微晶纤维素和粘合剂或其它赋形剂，但不含有抗氧剂。赋形剂是防止碘形成的物质，例如，氢氧化钾。用作为抗氧剂的硫代硫酸盐稳定的甲状腺素制剂记载于DE 195 41128。另外已知的含甲状腺素的商品制剂ThyreocombN(Red List1998，74015)含有辅助剂氢氧化钾，其迫使碘化物和碘酸盐起成比例反应，倾向于起始原料一边。  利用这种方法使碘的产生被遏制。包含有左旋甲状腺素钠以及碘化钾(后者对活性化合物左旋甲状腺素钠起稳定作用)的制剂被公开于US 5,635,209。对于低剂量，用于稳定左旋甲状腺素钠的所需碘化钾量的比率为4∶1，例如，25μg左旋甲状腺素钠与100μg碘化钾。对于高剂量，其比率为1.5∶1，例如，300μg左旋甲状腺素钠与300-450μg碘化钾。对100μg左旋甲状腺素钠的稳定需要300μg碘化钾。活性化合物左旋甲状腺素钠(＝左旋甲状腺素-Na＝LT4)对光，热和氧气敏感。由于这些已知的稳定性问题，因而药物制剂的剂量要过量至多达20％。如果除了在药物制剂中的活性化合物左旋甲状腺素-Na外，碘是另外含有的，该药物制剂在储存时会褪色，这是因为碘化钾中的阴离子碘能被氧化成碘，或能与碘酸钾起成比例反应而产生碘。而且，增加了左旋甲状腺素-Na片剂体外释放的要求。药典讨论会的专题草案(Pharm.Preview，1995，21，1459-1461)，除了有根据的试验1(磷酸盐缓冲液pH 7.4，在80分钟内＞55％)，倾向通过试验2(水溶液45分钟内＞70％)。本专利技术基于制备新的药物制剂形式，该制剂比已知能使用于同样-->目的的药剂具有更好的性质。通过新制剂的发现，该目标被达到。按照本专利技术的新制剂实质上显示出不会褪色，且具有改善的稳定性。它能被用作甲状腺激素组合制剂，这归因于高含量的碘化物作为第二活性化合物，从而可用于甲状腺机能正常的缺碘的甲状腺肿和/或在切除缺碘的甲状腺肿之后的复发预防。仅仅在稳定的阳离子(例如K+)存在下，活性化合物碘化物能作为阴离子被包含，于是在药物制剂中作为盐。130μg碘化钾相当于100μg碘化物。本专利技术制剂由于防止了游离碘形成避免了脱色。而且，该新制剂在体外具有很好的活性化合物释放。本专利技术优选涉及上述药物制剂，其特征在于它含有5-400μg，优选10-300μg，特别是50-200μg左旋甲状腺素钠，以及5-400μg，优选10-300μg，特别是25-200μg碘化钾。进一步讲，本专利技术优选涉及上述药物制剂，其特征在于它含有微粒化状态且粒径为5-25μm(达95％)，特别优选粒径为5-15μm(达95％)的左旋甲状腺素钠。进一步讲，本专利技术优选涉及上述药物制剂，其特征在于其含有羟丙基甲基纤维素和/或明胶作为粘合剂。特别优选的药物制剂的特征在于它是片剂形式的固体制剂。特别优选的实施方案含有50，75或100μg左旋甲状腺素钠和每个都是100μg的碘化物，100μg碘化物相当于130μg碘化钾的量。特别优选的实施方案含有100μg左旋甲状腺素钠和100μg碘化物。基于左旋甲状腺素钠的已知不稳定性，该活性化合物在制剂中过量5％。当羟丙基甲基纤维素和/或明胶作为粘合剂时，本专利技术的制剂具有出人意料的稳定性。同时，在无抗氧剂混合物或其它所需辅助剂下，碘的形成出人意料地被抑制。    稳定性研究数据列于表I和表II，这是通过批号005204(13/97)-->和004609(3/96)的举例证明。基于这些结果能够看出，本专利技术的含有左旋甲状腺素钠(100μg)和碘化物(100μg)的片剂至少在两年里是稳定的，如果在低于30℃保存时。同样地，在此期间被观察到药物制剂并未变成棕色，即没有碘的形成。进一步讲，如果应用微粒化形式的活性化合物，则有利于活性化合物左旋甲状腺素钠的释放。左旋甲状腺素钠历难溶于水和乙醇。可是粒径在5和25μm(达95％)之间，特别优选在5和15μm之间，相应于两个测试系统的活性化合物的释放便发生(表I和II)。-->表I批号005204(13/97)的稳定性和释放；左旋甲状腺素-Na(LT4)100μg/碘化物100μg片；制备方法类似于实施例1：PP管25℃/60％ 周期 储存日期 调查日期LT4含量  [μg]    碘含量    [μg]  用缓冲液释放    [％]    用水释放    [％]  水含量(按KF)[％]崩解时间  [sec]易碎性    [N] 起始值  108.3    99.5  30分钟：94.3  60分钟：99.2  80分钟：100.6  15分钟：91.3  30分钟：93.5  45分钟：95.1    2.51    43-55  42-50 13周 18.07.1997 13.02.1998  106.9    104.2  15分钟：85.9  30分钟：89.9  45分钟：91.2    3.28    50-60  48-55 26周 17.10.1997 21.02.1998  102.1    102.8  15分钟：89.5  30分钟：91.6  45分钟：95.1    3.14    50-68  41-48 39周 19.01.1998  100.6    103.2  15分钟：84.6  30分钟：88.1  45分钟：89.3    3.28    49-60  41-49 52周  100.9    103.2  15分钟：84.6  30分钟：87.2  45分钟：89.5    3.50    40-55  41-49注释：LT4过量5％-->表II批号004609(3/96)的稳定性和释放；左旋甲状腺素-Na(LT4)100μg/碘化物100μg片；制备方法类似于实施例1：PP泡腾片25℃/60％ 周期 储存日期 调查日期    LT4含量    [μg]  碘含量  [μg]  用缓冲液释放    [％]    用水释放    [％]  水含量(按KF)[％]崩解时间  [sec]  易碎性    [N] 起始值    108.3    103.6 30分钟：105.3 60分钟：105.3 80分钟：103.1   15分钟：101.0   30分钟：102.9   45分钟：106.1    3.18 13周 23.12.1996    104.9    100.2 15分钟：94.6 30分钟：96.3 45分钟：96.7    4.8 26周 10.04.1997 24.02.1998    104.8    103.6 15分钟：96.1 30分钟：97.2 45分钟：97.4    5.34 52周 29.09.1997    101.5    102.7    15分钟：94.1    30分钟：95.3    45分钟：95.8    6.26  37-50  39-44 78周 24.02.1998    99.72    104.6    15分钟：95.8    30分钟：97.5    45分钟：98.6    5.69  30本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有左旋甲状腺素钠，碘化钾，微晶纤维素和粘合剂或其它辅助剂的药物制剂，其不含抗氧剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 1998-7-7 19830246.01.含有左旋甲状腺素钠，碘化钾，微晶纤维素和粘合剂或其它辅助剂的药物制剂，其不含抗氧剂。2.按照权利要求1的药物制剂，其特征在于其含有5-400μg左旋甲状腺素钠以及5-400μg碘化钾。3.按照权利要求1的药物制剂，其特征在于其含有粒径在5-25μm之间的呈微粒化形式的左旋甲状腺素钠。4.按照权利要求1的药物制剂，其特征在于其...

【专利技术属性】
技术研发人员：SA斯彻尔德，M尼斯啻维茨，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]