【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及核酸，具体涉及一种降低sod1转录水平的寡核苷酸剂及其药物应用。
技术介绍
1、肌萎缩侧索硬化(als)是一种由运动神经元退化引起的成人发病的、致死的麻痹性病症。als的特征在于颅、脑干和脊髓运动神经元的进展性、成人发病的退化，从而导致在诊断的3至5年内因呼吸衰竭而死亡。als以家族性或散发性形式存在，取决于是否有该疾病的家族史，其中散发性als(sals)占als患者的90％。在美国，以下最常见的突变基因占als的约75％：染色体9开放阅读框72基因(c9orf72；40％)、超氧化物歧化酶1(sod1；20％)、反式反应dna结合蛋白43(tdp43；4％)和在肉瘤中融合/在脂肪肉瘤中易位的突变基因。(fus/tls；4％)。c9orf72和sod1基因中的突变也分别表观地占sals的约5％至8％和约2％至3％。迄今为止，还没有可用于als的有效疗法，需要新的疗法来治疗该疾病。
2、在als的突出已知基因中，sod1基因仍然是fals的主要原因，并且被认为是重要的als药物靶标。对als疾病的首次描述可追溯到至...
【技术保护点】
1.一种siRNA，包含一条正义链与一条反义链形成双链结构，其中所述两条链中，至少一条链包括与SEQ ID NO:1的核苷酸分子的一部分具有至少85％的核苷酸序列互补性或同源性，并且其中所述siRNA能够在细胞中抑制/下调超氧化物歧化酶1(SOD1)基因转录。
2.如权利要求1所述的siRNA，其中所述两个链中，至少一条链与SEQ ID NO:1核苷酸序列的一部分具有0、1、2或3个错配；和/或
3.如权利要求1所述的siRNA，其中所述siRNA包括包含SEQ ID NO:n的正义链，以及包含SEQ ID NO:n+268的反义链，n为270...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种sirna，包含一条正义链与一条反义链形成双链结构，其中所述两条链中，至少一条链包括与seq id no:1的核苷酸分子的一部分具有至少85％的核苷酸序列互补性或同源性，并且其中所述sirna能够在细胞中抑制/下调超氧化物歧化酶1(sod1)基因转录。
2.如权利要求1所述的sirna，其中所述两个链中，至少一条链与seq id no:1核苷酸序列的一部分具有0、1、2或3个错配；和/或
3.如权利要求1所述的sirna，其中所述sirna包括包含seq id no:n的正义链，以及包含seq id no:n+268的反义链，n为270至537之间的任一整数。
4.如权利要求1所述的sirna，其中所述sirna的至少一个核苷酸是位于所述正义链、所述反义链或所述两链中的经化学修饰的核苷酸；和/或
5.如权利要求4所述的sirna，其中所述经化学修饰的核苷酸是选自以下的一种或多种：2’糖修饰、碱基修饰、硫代磷酸酯(ps)主链修饰、在所述核苷酸序列的5’端添加5'-磷酸酯部分或5-甲基胞嘧啶部分。
6.如权利要求5所述的sirna，其中所述2′糖修饰是选自以下的一种或多种：2′-氟-2′-脱氧核苷(2′-f)修饰、2′-o-甲基(2′-o-me)修饰和2′-o-(2-甲氧基乙基)(2′-o-moe)修饰；和/或
7.如权利要求4所述的sirna，其中所述正义链与seq id no:808至827、867(在所述5’端添加或未添加(e)-乙烯基膦酸酯部分)的序列具有至少85％的核苷酸序列同源性；和/或
8.如权利要求4所述的sirna，其中所述sirna包含含有seq id no:m的正义链和含有seq id no:m+20的反义链，m是808至827之间的任一整数；或其中所述sirna包含含有seqid no:814的正义链和含有seq id no:848的反义链；含有seq id no:822的正义链和含有seq id no:849的反义链；或含有seq id no:814的正义链和含有seq id no:866的反义链。
9.一种寡核苷酸剂，包括：
10.如权利要求9所述的寡核苷酸剂，其中所述aco由一种或多种rna、dna、bna、lna、gna和pna组成。
11.如权利要求9所述的寡核苷酸剂，其中所述aco的长度约为6～18个核苷酸。
12.如权利要求11所述的寡核苷酸剂，其中所述aco的长度约为8～16个核苷酸。
13.如权利要求9所述的寡核苷酸剂，其中所述sirna包含长度范围为约16～25个核苷酸的正义链；和/或
14.如权利要求9所述的寡核苷酸剂，其中所述寡核苷酸剂能够抑制/下调细胞中超氧化物歧化酶1(sod1)基因转录水平至少50％。
15.如权利要求9所述的寡核苷酸剂，其中所述aco包括5’端和3’端，并且其中所述aco的所述5’端或所述3’端与连接组分缀合。
16.如权利要求9所述的寡核苷酸剂，其中所述sirna的所述正义链和/或所述反义链通过一种或多种连接组分与所述aco共价连接。
17.如权利要求9所述的寡核苷酸剂，其中所述连接组分选自以下连接形式中的一种或多种：乙二醇链、烷基链、烯基链、炔基链、肽、rna、dna、碳水化合物、硫醇连接基团、磷酸二酯、硫代磷酸酯、磷酰胺、酰胺、氨基甲酸酯、四唑连接基团和苯并咪唑连接基团。
18.如权利要求17所述的寡核苷酸剂，其中所述连接组分选自：
19.如权利要求9所述的寡核苷酸剂，其中所述aco与sirna的正义链的所述3’端，或所述5’端，或所述3端和5’端两者共价连接；和/或
20.如权利要求9所述的寡核苷酸剂，其中一个、两个或多个aco与所述sirna共价连接。
21.如权利要求9～20任一项所述的寡核苷酸剂，其中所述aco的至少一个核苷酸经化学修饰。
22.如权利要求9～20任一项所述的寡核苷酸剂，其中所述aco的至少约50％的核苷酸是经化学修饰的核苷酸。
23.如权利要求21所述的寡核苷酸剂，其中所述至少一种经化学修饰的核苷酸具有选自以下项的2′-糖修饰：2′-氟-2′-脱氧核苷(2′-f)修饰、2′-o-甲基(2′-o-me)修饰和2′-o-(2-甲氧基乙基)(2′-o-moe)修饰中的一种或多种。
24.如权利要求21所述的寡核苷酸剂，其中所述至少一种化学修饰的核苷酸的化学修饰为硫代磷酸酯(ps)主链修饰。
25.如权利要求24所述的寡核苷酸剂，其中所述aco包含6～17个硫代磷酸酯(ps)主链修饰。
26.如权利要求13所述的寡核苷酸剂，其中所述反义链包括在所述核苷酸序列的所述5’端添加(e)-乙烯基膦酸酯部分。
27.如权利要求21所述的寡核苷酸剂，其中所述至少一种化学修饰核苷酸的...
【专利技术属性】
技术研发人员：李龙承，姜武林，
申请(专利权)人：中美瑞康核酸技术南通研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：
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