抗纤维化化合物的固体形式、盐和多晶型物制造技术

本公开涉及()‑2‑[[3‑(3‑甲氧基‑4‑炔丙氧基)苯基)‑1‑氧代‑2‑丙烯基]氨基]苯甲酸的固体形式和盐（结晶和其它形式）和包含其的药物组合物。公开了此类固体形式、盐和药物组合物用于治疗、预防或改善与纤维化、炎症和/或增殖相关的疾病或病状的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

本公开涉及呈无定形形式和结晶形式的()-2-[[3-(3-甲氧基-4-炔丙氧基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸（ft011）的固体形式和盐、其制备方法及其药物组合物。本公开还涉及使用此类固体形式和盐及其药物组合物来治疗、预防或改善与纤维化、炎症和/或增殖相关的疾病或病状的方法。

技术介绍

1、纤维化是在损伤或炎症后胶原基质的异常积累，其改变了各种组织的结构和功能。无论位置如何，纤维化的主要病理学涉及替代所述部位处的正常组织的胶原基质的过度沉积。肾、肝、肺、心脏、骨或骨髓和皮肤中的进行性纤维化是死亡和痛苦的主要原因。虽然个体纤维化病症的病因学和致病机理可能不同（例如，缺血事件、暴露于化学品、辐射或感染原）且知之甚少，但是它们都共享细胞外基质在受影响组织中的异常和过度沉积的共同特征（wynn和ramalingam, 《自然医学（nat. med.）》 2012, 18:1028）。纤维化呈现出严重的且未得到满足的临床需求，占工业化世界中全球所有死亡的百分之45（45%）。

2、慢性心力衰竭（chf）是工业化国家中日益增长的公共健康问题。本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种式（I）的化合物的药学上可接受的盐，

2.根据权利要求1所述的药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中所述药学上可接受的盐是乙醇胺盐或叔丁胺盐。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中所述药学上可接受的盐是乙醇胺盐。

4.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中所述药学上可接受的盐或其溶剂化物是固体形式。

5.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中所述药学上可接受的盐或其溶剂化物是结晶形式。

6.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐或其...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种式（i）的化合物的药学上可接受的盐，

2.根据权利要求1所述的药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中所述药学上可接受的盐是乙醇胺盐或叔丁胺盐。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中所述药学上可接受的盐是乙醇胺盐。

4.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中所述药学上可接受的盐或其溶剂化物是固体形式。

5.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中所述药学上可接受的盐或其溶剂化物是结晶形式。

6.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐或其溶剂化物，所述药学上可接受的盐或其溶剂化物的生物利用度为至少39 f%、或39 f%至82 f%、或50 f%至82 f%、或64 f%至82 f%。

7.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐或其溶剂化物，所述药学上可接受的盐或其溶剂化物在25℃和80%相对湿度下的吸水率小于1.7%，如通过动态蒸气吸附确定的。

8.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐或其溶剂化物，当从25℃加热至120℃时，所述药学上可接受的盐或其溶剂化物的重量损失为0.07%至8.94%，如通过热重量分析确定的。

9.根据权利要求8所述的药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中当从25℃加热至120℃时，所述结晶形式的重量损失为0.07%至0.94%，如通过热重量分析确定的。

10.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐或其溶剂化物，所述药学上可接受的盐或其溶剂化物具有以下性质中的一种或多种性质：

11.根据前述权利要求中任一项所述的药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中所述药学上可接受的盐或其溶剂化物是所述式（i）的化合物的所述乙醇胺盐的结晶形式。

12.根据权利要求11所述的药学上可接受的盐或其溶剂化物，所述药学上可接受的盐或其溶剂化物具有以下性质中的一种或多种性质：

13.根据权利要求11所述的药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中所述结晶形式表现出具有至少一个选自以下的峰的x射线粉末衍射图谱：6.6 ±0.2、11.7 ±0.2、15.0 ±0.2、15.9 ±0.2、17.7 ±0.2、18.7 ±0.2、19.2 ±0.2、23.7 ±0.2和26.6 ±0.2° 2θ。

14.根据权利要求13所述的药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中所述结晶形式表现出具有至少两个、至少三个、至少四个或至少五个选自以下的峰的x射线粉末衍射图谱：6.6±0.2、11.7 ±0.2、15.0 ±0.2、15.9 ±0.2、17.7 ±0.2、18.7 ±0.2、19.2 ±0.2、23.7±0.2和26.6 ±0.2° 2θ。

15.根据权利要求11所述的药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中所述结晶形式是所述式（i）的化合物的乙醇胺盐，并且所述结晶形式表现出具有以下参数的单一x射线结晶学分析：

16.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至15中任一项所述的药学上可接受的盐或其溶剂化物以及药学上可接受的赋形剂。

17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中至少约80%、至少85%、至少88%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%或至少95%的药学上可接受的盐或其溶剂化物是所述乙醇胺盐的结晶形式i。

18.一种治疗、预防或改善受试者的纤维化、炎性或增殖性疾病或病状的方法，所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至15中任一项所述的药学上可接受的盐或其溶剂化物或根据权利要求16或权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：达伦·凯利，格丽特·刘易斯，洛娜·米切尔，
申请(专利权)人：塞尔塔医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：