肿瘤标志物响应的近红外光激活串联型PROTAC前药及其制法与应用制造技术

肿瘤标志物响应的近红外光激活串联型PROTAC前药及其制法与应用，属于蛋白质靶向降解技术领域，结构式如下：本发明专利技术提供了一种新的途径，可以最大限度地降低PROTAC在体内的瘤外风险，并朝着精确的PROTAC治疗迈出了重要的一步。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于蛋白质靶向降解，具体涉及一种肿瘤生物标志物驱动的近红外光蛋白水解的串联激活protac前药及其制备方法和应用。

技术介绍

1、蛋白水解靶向嵌合体(protac)是一种新兴的抗癌模式，现已进入后期临床试验。其工作机制不同于传统药物，后者诱导蛋白质靶标的降解而非抑制。protac的这种作用模式源于其独特的双特异性结构，该结构包含感兴趣的靶蛋白配体和e3泛素连接酶配体。因此，protac可以通过泛素-蛋白酶体系统降解癌蛋白，从而提供事件驱动的药理学。尽管许多难以降解的肿瘤相关蛋白，如溴结构域和末端外(bet)家族蛋白，布鲁顿酪氨酸激酶(btk)，和kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(kras)蛋白已被证明可以通过protac方法获得，但其治疗应用因肿瘤外蛋白水解引起的潜在全身毒性问题而受限。因此，最小化非癌组织中protac活性对于实现安全有效的癌症治疗至关重要。

2、前药利用化学衍生化使母体药物失活，直到刺激介导再恢复其功能，这是一种减少组织外副作用的有效方法。前药型protac在到达肿瘤时从非活性变为活性，已被提出以克服肿瘤外毒本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.肿瘤标志物响应的近红外光激活串联型PROTAC前药，其特征在于，结构式如下：

2.权利要求1所述肿瘤标志物响应的近红外光激活串联型PROTAC前药的制备方法，其特征在于，步骤如下：

3.根据权利要求2所述近红外光激活串联型PROTAC前药的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中2，2′-(丙烷-2，-二基双(磺胺二基))二乙醇，氯甲酸4-硝基苯酯和TEA按照摩尔比1：4：6的比例添加，在常温下搅拌8～12h；然后在减压下浓缩得到残余物通过短硅胶柱色谱纯化，得到粗产物酯化中间体；将ARV-771，酯化中间体，DMAP和TEA按照摩尔比1：3：6的比例添加，在常温...

【技术特征摘要】

1.肿瘤标志物响应的近红外光激活串联型protac前药，其特征在于，结构式如下：

2.权利要求1所述肿瘤标志物响应的近红外光激活串联型protac前药的制备方法，其特征在于，步骤如下：

3.根据权利要求2所述近红外光激活串联型protac前药的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中2，2′-(丙烷-2，-二基双(磺胺二基))二乙醇，氯甲酸4-硝基苯酯和tea按照摩尔比1：4：6的比例添加，在常温下搅拌8～12h；然后在减压下浓缩得到残余物通过短硅胶柱色谱纯化，得到粗产物酯化中间体；将arv-771，酯化中间体，dmap和tea按照摩尔比1：3：6的比例添加，在常温下搅拌18h；步骤(1)中化合物1，2，2-(2-叠氮乙氧基)乙胺乙酸盐和tea按照摩尔比1∶1.5：4的比例添加，溶解在无水dmf中搅拌12h，然后在真空下除去溶剂，所得残余物通过hplc纯化，得到化合物3。

4.根据权利要求2所述近红外光激活串联型protac前药的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中将2,3,3-三甲基吲哚啉和5-碘-1-炔按照摩尔比1∶1.5的比例添加，在80℃下乙腈搅拌均匀；将化合物5，(e)-2-氯-3-(羟甲基)环己-1-烯-1-甲醛和乙酸钠按照摩尔比1∶1.5：1的比例添加在乙酸酐溶液中70-80℃条件下搅拌均匀；真空下除去溶剂得化合物6；将化合物6，间苯二酚和k2co3按照摩尔比1：2：2的比例添加在ch3cn中，并在45-55℃下搅拌均匀，柱层析分离得到化合物7。

5.根据权利要求2所述近红外光激活串联型protac前药的制备方法，其特征在于，将val-cit-pab-oh，dbc...

【专利技术属性】
技术研发人员：李金波，鲁小艳，
申请(专利权)人：南京大学，
类型：发明
国别省市：