通过在非氯化有机溶剂中聚合物的凝聚包囊活性物质的方法技术

本发明专利技术涉及通过凝聚微包囊活性成分的方法，该方法由如下步骤组成：溶于含有所述活性成分的有机溶剂中的聚合物的控制去溶剂化或凝聚，通过加入非溶剂诱导所述凝聚，引起聚合物沉积在活性成分的表面上，并通过加入硬化剂而硬化聚合物沉积物，所述硬化导致覆盖活性成分的连续膜的形成。本发明专利技术的特征在于溶剂选自乙酸乙酯、Ｎ－甲基吡咯烷酮、甲乙酮和乙酸。非溶剂有利地是含有２－５个碳原子的醇并且硬化剂选自例如水、包含４个碳原子的醇及其混合物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种通过凝聚微包囊(microencapsulating)活性成分的方法，该方法特别用于制备持续释放的药物剂型。微囊包封技术通常用于分离不相容化学物质，用于将液体转变成粉末，用于改进活性成分的生物利用率，用于掩蔽某些化合物的不令人愉快的味道或气味以及用于制备持续释放的药物剂型。持续释放的药物剂型可经皮下或肌内给予，并且可以在血流中或靠近要治疗的器官处直接找到，并且作为这类可生物降解的聚合物通常被选择来形成它们的组合物的一部分。由于可生物降解聚合物在体内转变成可以通过自然途径排除的代谢物，因此基于可生物降解聚合物的持续释放体系可以经肠胃外给予而不需要通过外科手术除去。活性成分根据动力学释放，该动力学由活性成分的扩散和聚合物的降解过程调节。此外，由于采用较少频率的给药，患者对治疗的依从性得到改进。经常用于活性成分包囊的可生物降解聚合物是聚(α-羟基酸)，特别是聚乳酸(PLA)和聚乳酸-乙醇酸(glycolic acid)(PLAGA)，聚ε-己内酯，聚原酸酯，例如Chronomer和Alzamer，聚酐，特别是癸二酸和(羧基苯氧基)丙烷的共聚物，以及可生物降解的天然多肽和聚合物，例如白蛋白，牛血清白蛋白，胶原和脱乙酰壳聚糖。存在两种主要类型的微包囊技术-无溶剂技术，例如喷雾-冻凝，挤出(共挤出/球化作用)，胶凝，造粒和超临界溶液的沉淀(RESS)，和-溶剂技术，例如雾化，凝聚，乳液-蒸发，乳液-萃取，以及其以水/油/水双乳液开始的变体。持续释放药物剂型和水介质的延长接触证明了具有或多或少疏水性质的聚合物的用途，这些聚合物主要溶于有机介质中。然而，基于控制释放体系的可生物降解聚合物在低潜在毒性的溶剂(根据ICH标准分类为3类的溶剂)中溶解较差。因此，标准微包囊技术(凝聚和乳液-蒸发)主要使用氯化溶剂例如二氯甲烷(根据ICH标准分类为2类的溶剂，即需要限制的溶剂)作为聚合物的溶剂。然而，已知氯化溶剂具有神经毒性。根据标准ICH4，在终产物中允许的二氯甲烷的残余水平为600ppm。不管使用哪种微包囊技术，获得的微颗粒含有残余量的溶剂。因此必须开发新颖的不采用氯化溶剂的微包囊方法。出现两种主要的解决方案用于解决这种问题。用于达到包囊而不采用氯化溶剂的一种解决方案是基于不使用溶剂的方法，但根据这些方法，不能使用某些聚合物。此外，通过这些方法获得的颗粒的性能不能必要地满足长期治疗的要求。另一种解决方案在于以非毒性溶剂代替氯化溶剂。已经广泛研究了使用氯化溶剂的微包囊方法并且其变量是已知的。然而，以非氯化溶剂代替氯化溶剂改变了制剂各种组分间的物理化学相互作用。生物降解聚合物在置换溶剂中的行为与在氯化溶剂中的行为非常不同。因此，聚(L-交酯)和聚(D，L-交酯)不溶于乙酸乙酯或丙酮并且没有聚合物溶于乙醇，然而由于乙醇的低毒性，它是有利的溶剂。本专利技术提供一种通过凝聚而进行微包囊的方法，该方法不使用任何氯化溶剂。更具体地，本专利技术涉及一种通过加入非溶剂而进行凝聚的方法。通过加入非溶剂的凝聚需要使用三种可溶混的溶剂；这三种溶剂中的一种是用于聚合物的溶剂，另两种是聚合物的非溶剂。凝聚的原理是基于溶于含有活性成分的有机溶剂的聚合物的控制去溶剂化，活性成分一般为颗粒形式，凝聚由加入非溶剂或聚合物-凝聚剂来诱导。聚合物在有机溶剂中的溶解性降低并且形成两个不相溶混的相凝聚层逐渐在活性成分的表面上沉淀。固化剂(curingagent)的加入允许围绕活性成分的连续聚合物膜的形成。活性成分颗粒可以是液体或固体。活性成分最初也可以溶于聚合物的溶剂中。在此情况下，当加入凝聚剂时，它以颗粒形式再沉淀，或可以在衍生自凝聚的聚合物颗粒中形成均匀的固体溶液。对于每种结合的聚合物/溶剂/凝聚剂相互作用的研究，使得可以产生相图，以确定需要用于有效包囊的聚合物/溶剂/凝聚剂的理想比例。然而，由于和聚合物、溶剂以及凝聚剂间分子相互作用有关的界面性能不断地随凝聚层(coacervate)的组成变化，故难以预测活性成分的包囊(Thomassin C.，Merkle H.P.，Gander B.A.，通过凝聚控制将蛋白质微包囊成可生物降解聚酯的理化参数，Int.J.Pharm.，1997，147，173-186)。凝聚技术的主要问题是颗粒可能的聚集。在用于解决这些问题的尝试中，作者已经提出了降低系统的温度，主要是在固化步骤。因此壁变得足够坚固以防止粘合。不能将诸如使用氯氟烃(CFC)或降低温度的方法变换到工业规模。另一方面，由于硅油的粘度，它的使用能够稳定体系(Ruiz J.M.，Tissier B.，Benoit J.P.，肽的微包囊采用硅油的聚(D，L-乳酸-共-乙醇酸)共聚物50/50相分离的研究，Int.J.Pharm.，1989，49，69-77)。尽管溶剂具有高残余含量，凝聚技术仍作为易碎活性成分包囊的技术的选择，并且特别是用于水溶性活性成分在非水介质中的包囊。溶剂/凝聚剂/固化剂结合的选择由如下各种标准支配-溶剂必须溶解聚合物；尽管仍然可以使用活性成分可溶于聚合物溶剂的方法，但优选不溶解活性成分的溶剂；-凝聚剂必须和聚合物溶剂溶混。它必须不是聚合物的溶剂，否则这会导致聚合物从溶剂向凝聚剂的简单转移。此外，它必须不溶解活性成分以限制包囊损失；-固化剂必须部分与聚合物溶剂溶混，以方便萃取。它必须既不溶解聚合物也不溶解活性成分，否则包囊收率(encapsulation yield)会极大地降低。在现有技术中，凝聚技术使用二氯甲烷或氯仿作为聚合物的溶剂，硅油作为凝聚剂并且庚烷作为固化剂。本专利技术涉及一种通过凝聚微包囊活性成分的方法，该方法由如下步骤组成-溶于含有所述活性成分的有机溶剂中的聚合物的控制去溶剂化或凝聚，通过加入非溶剂而诱导所述凝聚，该凝聚表现为聚合物在所述活性成分表面的沉积，并且然后-通过加入固化剂固化聚合物沉积物，所述固化表现为覆盖所述活性成分的连续膜的形成，其特征在于-聚合物的溶剂是沸点为30℃-240℃，相对介电常数(relativedielectric permittivify)为4-60的非氯化有机溶剂，该有机溶剂有利地选自乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、甲乙酮、乙酸和碳酸丙烯酯及其混合物，-非溶剂是包含2-5个碳原子并优选为2或3个碳原子的醇或酮，特别是乙醇(ε＝24)、2-丙醇(ε＝18)、1，2-丙二醇(ε为18-24)和甘油(ε＝40)或甲乙酮(ε＝18)，-固化剂选自水、包含1-4个碳原子的醇，条件是固化剂是不同于(different than)非溶剂的醇及其混合物。尽管和二氯甲烷类似，N-甲基吡咯烷酮的分类是2类，它的极限浓度显著地较高(4840ppm，相对于二氯甲烷的600ppm)。有利地，非溶剂和固化剂分别选自如下配对物1，2-丙二醇和2-丙醇、甘油和1，2-丙二醇、甘油和2-丙醇、2-丙醇和1，2-丙二醇。根据一个优选的实施方案，聚合物是可生物降解聚合物，该聚合物的重均分子量(Mw)为10,000-90,000g/mol，优选15,000-50,000g/mol，并且该聚合物的多分散度指数(Ip)为1-3.5，并优选为1.5-2.5。以下给出其它特征的某些数目以说明本专利技术各种优选的实施方案。根据本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通过凝聚微包囊活性成分的方法，该方法由如下步骤组成：－溶于含有所述活性成分的有机溶剂中的聚合物的控制去溶剂化或凝聚，所述凝聚是通过加入非溶剂而诱导的并且表现为聚合物在活性成分表面的沉积，并且然后－通过加入固化剂而固化聚合物沉积物 ，所述固化表现为覆盖所述活性成分的连续膜的形成，其特征在于－聚合物的溶剂是沸点为３０℃－２４０℃、相对介电常数为４－６０的非氯化有机溶剂，该有机溶剂有利地选自乙酸乙酯、Ｎ－甲基吡咯烷酮、甲乙酮、乙酸和碳酸异丙烯酯及其混合物，－非 溶剂是含有２－５个碳原子并优选２或３个碳原子的醇或酮，特别是乙醇（ε＝２４）、２－丙醇（ε＝１８）、１，２－丙二醇（ε为１８－２４）和甘油（ε＝４０）或甲乙酮（ε＝１８），－固化剂选自水、含有１－４个碳原子的醇，条件是固化剂是不同于非溶 剂的醇，及其混合物。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：JP彼诺特，J理查德，E弗尼尔，S柳，
申请(专利权)人：梅奈莱伯公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]