本发明专利技术涉及式Ⅰ的新化合物，涉及含该化合物的药物组合物，涉及该化合物在治疗中的用途。本发明专利技术还涉及所述化合物的制备方法以及用于该化合物制备的新的中间体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的化合物，含该化合物的药物组合物及该化合物在治疗中
技术介绍
电压门控式钠通道(Voltage-gated sodium channel)是4空制包4舌月几肉和神经 细胞在内的各种细胞类型的电兴奋性的关键要素。在肌肉和神经细胞中，电 压门控式钠通道是动作电位(action potential)的上升相起主要的作用。电压门 控式钠通道由单个a亚单位和一个或两个(3亚单位组成。已知10种a亚单 位蛋白，其中9种具有离子通道功能。不同的a亚单位蛋白在本申请中称为 Navl.x, x为l至9之间的整数。此标记法的依据是国际药理学协会 (International Pharmacological Association, REF)的头见定。a亚单4立是重量约为 260kDa(约2000个氨基酸)的大蛋白，其作为单体结构具有电压门控式钠通 道的功能。目前已知四种(3亚单位。卩亚单位是重量约为33-36 kDa的较小 蛋白。卩亚单位可以调节a亚单位的功能性表达及通道开关(门控)特征。下述的五个证据支持电压门控式钠通道是重要的治疗靶标的观点a) 电压门控式钠通道的生物物理学特征， ，b) 电压门控式钠通道的组织表达模式，c) 来自临床前研究的证据，d) 几种先天性疾病和电压门控式钠通道的通道病变(channelopathy)之间的关4关，以及e) 来自在临床中使用对电压门控式钠通道有活性的药理学试剂的证据。 电压门控式钠通道的主要生物物理学特征在于通道在合适的电压刺激下的快速打开和关闭(活化和失活)。这些特征使得电压门控式钠通道在大多 数神经和肌肉细胞中，对产生动作电位的上升是绝对重要的，从而对这些组 织的功能是至关重要的。因此，预期对NaV的活性进行抑制性药理学干扰会对这些组织的兴奋性产生减緩作用。因此，此类试剂可以用于治疗涉及神 经或肌肉组织机能亢进的疾病。如上所述，电压门控式钠通道具有9个功能性亚单位。这些a亚单位中的每个都具有特征的组织表达模式。在人类疾病或动物临床前疾病模型中，一 些电压门控式钠通道表达的组织特异性上调或下调强烈支持了特异性电压门 控式钠通道在不同疾病中的重要作用。Navl.7在人神经瘤中表达，这些神经瘤是肿胀和高度敏感的神经和神经 末梢，这些神经和神经末梢常存在于慢性疼痛状态中(Acta Neurochirurgica (2002) 144(8) 803-810)。 Navl.7也在背根神经节神经元中表达，并导致在这些 细胞中观察到对小河豚毒素(TTX)敏感的组分。因此Navl.7除了在神经内分 泌兴奋性中的作用夕卜，还可为潜在的疼痛靶标(EMBO Journal (1995) 14(6) 1084-1090)。本专利技术涉及一组新的化合物，该化合物具有NaV1.7抑制活性，因而预 期可用于不同的急性和慢性疼痛病症的预防和治疗。WO 97/34883、 WO 99/14212、 WO 99/05135和WO 99/14213描述了用 于治疗疼痛的化合物。这些现有技术文件中描述的化合物与5-羟色胺受体结 合。本专利技术的化合物对-羟色胺受体具有很小甚至没有活性。与现有技术的 化合物相比，本专利技术的化合物还具有改进的药物代谢分布，包括较高的经口 生物利用度，减小的清除率和降低的分布容量。不受限于任何理论，药物代 谢分布的差异被认为归因于这样的事实，即在本专利技术的化合物中分子的右手 侧是芳香性的，而已知的化合物则不是这种情况。
技术实现思路
本专利技术提供式I化合物或其药学上可接受的盐X为O或CH2;R,为吡啶基、吡峻基、异噁唑基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑并吡咬基或吡 嗪基，其可以独立地被Rn、 R,2和/或R,3—取代、二取代或三取代；式中:<formula>formula see original document page 26</formula>其中Ru、 Ru和Rn独立地选自卤素、Cw烷基、C,-6烷氧基、(^_6环烷 基、羟基d—6烷基、(33.6环烷基氧基、C^环烷基C"烷氧基-、氰基、羟基、Q-6由代烷基、C,—6卣代烷氧基、C,-6卣代烷氧基C,-6烷氧基-、C,—6卣代烷氧基C卜6烷基-、C^烷基磺酰氧基(C"6alkylsulfonicacid-)、 C,—6卤代烷基磺酰氧基、(33.6环烷基磺酰氧基、C3-6卣代环烷基磺酰氧基、C3—6环烷基d-6烷基磺 酰氧基、C3-6卣代环烷基d—6烷基磺酰氧基、Cw烷基磺酰基、Cw卣代烷基 磺酰基、C^环烷基磺酰基、Q-6卣代环烷基磺酰基、C3-6环烷基d—6烷基磺 酰基、C3—6卣代环烷基C,—6烷基-磺酰基、苯基、笨基C,-6烷基-、苯氧基、 c卜6烷基笨基-、c"烷氧基苯基-、c,-6烷基氨基、c"卣代烷基氨基、-C(0)NHC,—6烷基、-C(0)N(d-6烷基)2和-C(0)NH2;R2为吡嗪基、苯基、吡啶基、喹喔啉基、三唑基、吡啶酮基(pyridonyl)、二氮杂萘基、嘧啶基或喹啉基，其可以独立地被R,4、 R,5和/或R,6—取代、二取代或三^L代；其中在R,4、 R,s和R，6独立地选自卣素、Cw烷基、Cw烯基、C3-6炔基、 Cw烷氧基、C2—6烯基氧基、C3-6炔基氧基、C^环烷基、(33.6杂环烷基、C3.6 环烷基氧基、C3—6杂环烷基氧基、C3-6环烷基Q-6烷氧基、C,-6烷基-C3-6环烷 基C,—6烷氧基、c3.6杂环烷基c,—6烷氧基、c,-6烷基-C3-6杂环烷基c,-6烷氧基、 C卜6烷氧基C卜6烷氧基、CL6烷氧基CV6烷基、羟基C,—6烷基、C,-6卣代烷基、 C,—6卣代烷氧基、c,-6卣代烷氧基c,-6烷氧基-、c"面代烷氧基c,-6烷基-、 氰基、羟基、NR4R5、 CL6烷基磺酰氧基、C,-6卣代烷基磺酰氧基、C^环烷 基磺酰氧基、C3—6卣代环烷基磺酰氧基、C3.6环烷基c"烷基磺酰氧基、c3_6卣代环烷基d—6烷基磺酰氧基、C,-6烷基磺酰基、C,-6卣代烷基磺酰基、C3-6 环烷基磺酰基、c3.6卣代环烷基磺酰基、c3.6环烷基-c,-6烷基-磺酰基、c3_6卣代环烷基-CL6烷基-磺酰基、苯基、苯基Cw烷基-、苯氧基、Cw烷基苯基-、cN6烷氧基苯基-、-c(o)nr4r5、 -(:(0)<:3-6环烷基、-c(o)c3-6杂环烷基、 -c(o)C3-6环烷基c,-6烷氧基、-c(o)C3.6杂环烷基c,.6烷氧基、七(0)(:3.6环烷基C,-6烷基和-C(0)C3-6杂环烷基C,-6烷基；及114和115独立地选自氢、Cw烷基、C,-6卤代烷基、羟基C,-6烷基、Q-6 烷氧基Cw烷基、C3—6环烷基、C3-6卤代环烷基、C^杂环烷基和C3-6杂环烷基d—6烷基。一个实施方案涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中27X为O或CH2;R，为吡啶基、吡唑基、异噁峻基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑并吡啶基或吡 。秦基，其可以独立地被Rh、 R，2和/或Rn—取代或二取代；其中Rn、 Ru和Rn独立地选自卤素、C,-6烷基、C^烷氧基、Cw环烷基、羟基c,-6烷基、氰基、c,-6烷基磧酰基、-<:(0)>^(:1.6烷基和-(:(0)^(本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｘ为Ｏ或ＣＨ↓［２］； Ｒ↓［１］为吡啶基、吡唑基、异噁唑基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑并吡啶基或吡嗪基，所述基团任选独立地被Ｒ↓［１１］、Ｒ↓［１２］和／或Ｒ↓［１３］一取代、二取 代或三取代； 其中Ｒ↓［１１］、Ｒ↓［１２］和Ｒ↓［１３］独立地选自卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［３－６］环烷基、羟基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基氧基、Ｃ↓［３－６］环烷基Ｃ↓［１－６］烷氧基－、氰基、 羟基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、Ｃ↓［１－６］卤代烷氧基、Ｃ↓［１－６］卤代烷氧基Ｃ↓［１－６］烷氧基－、Ｃ↓［１－６］卤代烷氧基Ｃ↓［１－６］烷基－、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰氧基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基磺酰氧基、Ｃ↓［３－６］环烷基磺酰氧基、Ｃ↓［３－６］卤代环烷基磺酰氧基、Ｃ↓［３－６］环烷基Ｃ↓［１－６］烷基磺酰氧基、Ｃ↓［３－６］卤代环烷基Ｃ↓［１－６］烷基磺酰氧基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基磺酰基、Ｃ↓［３－６］环烷基磺酰基、Ｃ↓［３－６］卤代环烷基磺酰基、Ｃ↓［３－６］环烷基Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基、Ｃ↓［３－６］卤代环烷基Ｃ↓［１－６］烷基－磺酰基、苯基、苯基Ｃ↓［１－６］烷基－、苯氧基、Ｃ↓［１－６］烷基苯基－、Ｃ↓［１－６］烷氧基苯基－、Ｃ↓［１－６］烷基氨基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基氨基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ↓［１－６］烷基、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］和－Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］； Ｒ↓［２］为吡嗪基、苯基、吡啶基、喹喔啉基、三唑基、吡啶酮基、二氮杂萘基、嘧啶基或喹啉基，其任选独立地被Ｒ↓［１４］、Ｒ ↓［１５］和／或Ｒ↓［１６］一取代、二取代或三取代； 其中Ｒ↓［１４］、Ｒ↓［１５］和Ｒ↓［１６］独立地选自卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［３－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［２－６］烯基氧基、Ｃ↓［３－６］炔基 氧基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［３－６］杂环烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基氧基、Ｃ↓［３－６］杂环烷基氧基、Ｃ↓［３－６］环烷基Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷基－Ｃ↓［３－６］环烷基Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［３－６］杂环烷基Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷基－Ｃ↓［３－６］杂环烷基Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：耶夫吉尼贝西德斯基，英格克斯，马丁尼洛夫，拉斯桑德伯格，卡林斯科戈尔姆，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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