本发明专利技术特别提供了新的二膦酸盐化合物以及制备和使用所述化合物的方法。在某些实施方案中，本发明专利技术的化合物包括能选择性地抑制法尼二磷酸合酶（ＦＰＰＳ）、忙牛儿基忙牛儿基二磷酸合酶（ＧＧＰＰＳ）和十聚异戊二烯焦磷酸合酶（ＤＰＰＳ）中一种或多种的二膦酸盐。在优选实施方案中，本发明专利技术的化合物能选择性地抑制ＦＰＰＳ、ＧＧＰＰＳ和ＤＰＰＳ中的两种或更多种。在实施方案中，本发明专利技术的化合物和方法显示出较高的活性水平，例如在抗癌症中、免疫刺激中以及其它情况，其在一些情况下超过了早期二膦酸盐药物的活性水平几个数量级。在实施方案中，本发明专利技术提供了有关研究和治疗应用的化合物和方法，用于例如肿瘤或癌细胞生长抑制、γδＴ细胞的激活、与甲羟戊酸代谢途径有关的某些酶的抑制、骨再吸收病、癌症、免疫病变、免疫疗法和传染性疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】第l/64页对包括FPPS、GGPPS和DPPS在内的多靶点效力提高的二膦酸盐化合物及方法相关申请的互相参引 本申请为2007年4月12日提交的U.S.临时申请60/911, 426的 非临时申请；并为2007年3月16日提交的U. S.申请11/687， 570以 及2007年3月16日提交的国际申请PCT/US07/64239的部分继续申 请，所述两篇申请均为2006年3月17日提交的U. S.临时申请60/783， 491的非临时申请；且为2005年10月7日提交的U. S.申请11/245, 612和2005年10月7日提交的国际申请PCT/US05/36425的部分继 续申请，所述两篇申请均为2004年10月8日提交的U. S.临时申请 60/617, 108的非临时申请；所有以上申请在此均通过引证的方式纳 入本说明书中，只要不与本专利技术的公开内容相抵触。本申请在此要求 以上所引证申请的优先权。关于联邦资助研究开发的声明 本专利技术是在美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的NIH基金号NIH GM50694、 GM65307、 GM73216和 Al-060452的政府支持下取得的。美国政府对本专利技术享有某些权利。
技术介绍
含氮二膦酸盐的早期化合物，如氨羟二磷酸二钠(pamidronate， Aredia )、阿伦膦酸盐(alendronate, Fosamax )、利塞膦酸盐 (risedronate， Actonel )、喳来膦酸盐(zoledronate， Zometa ) 和伊班膦酸盐(ibandronate， Boniva)，代表目前用于治疗由于恶 性肿瘤造成的诸如骨质疏松症、佩吉特病和高钙血症等病症的药物。 这些化合物主要通过抑制法尼二磷酸合酶(farnesyl diphosphate synthase, FPPS )起作用，导致破骨细胞中的蛋白质异戊二烯化水平 下降。还已发现某些二膦酸盐具有抗寄生物活性并且刺激人YS T细 胞，并且已对这些早期化合物在癌症相关应用中予以了关注。然而，持续需要替代化合物和使用(包括医疗应用)方法的进一步开发。仍 需要替代化合物和方法，包括特别是具有改善特性如较高的活性和/ 或其它有利功能性的化合物。甲羟戊酸途径，也称为HMG-CoA还原酶途径或甲羟戊酸依赖性 (MAD)途径，为存在于高等真核生物和很多细菌中的一种重要细胞 代谢途径。该途径有助于产生二曱烯丙基焦磷酸(dimethylallyl pyrophosphate, DMAPP )和异戊歸焦磷酸(isopentenyl pyrophosphate, IPP)，它们是如蛋白质异戊二烯化、细胞膜维持、 激素、蛋白质锚定和N-糖基化等多样化方法中所用分子的生物合成 的基础。能够抑制这样途径的单分子，可为该途径的功能和一种或多 种产物的改变提供选择。而能够与这样一条十分重要的途径的多个分 子靶点相互作用，则为获得较大程度的改变提供机会。例如，能够同 时在几个位点处剔除通道(pipeline)的能力，可极大地降低对该通 道流量和/或产物产率的影响。在本专利技术的实施方案中，我们公开了关于分子靶点抑制方面的化 合物和方法的重要发现，所述分子靶点包括FPPS、忙牛儿基忙牛儿 基焦磷酸合酶(geranylgeranyl pyrophosphate synthase, GGPPS) 和十聚异戊二烯焦磷酸合酶(decaprenyl pyrophosphate synthase, DPPS)。在某些实施方案中，本专利技术化合物包括能选择性地抑制FPPS、 GGPPS和DPPS中一种或多种的二膦酸盐。在优选实施方案中，本专利技术 化合物能选择性地抑制FPPS、 GGPPS和DPPS中的两种或更多种。在实 施方案中，本专利技术的化合物和方法显示出较高的活性水平，例如在抗 癌症情况下的较高活性水平，其在一些情况下超过了早期二膦酸盐药 物的活性水平几个数量级。因此，本文中所公开的本专利技术表现为在下 述有用药物的开发中的重要进步，所述有用药物在某些实施方案中为 能表现出高效力水平的化合物。专利技术概要本专利技术特别是提供了新的二膦酸盐化合物以及制备和使用所述化 合物质的方法。在实施方案中，本专利技术提供了有关研究和治疗应用的化合物和方法，例如用于肿瘤细胞生长抑制、y3T细胞的激活、抑制 法尼二磷酸合酶(FPPS ) 、 GGPPS和/或DPPS酶、以及治疗骨再吸收 病、癌症、免疫病变、免疫疗法和传染性疾病。就某些实施方案而言， 已发现某些结构特征可极大地提高化合物的活性。公开了某些具有下 述结构特征的化合物，所述结构特征与就功能而言有效的且在某些实 施方案中为较高的活性水平相关。例如，在具体实施方案中，有机二 膦酸盐化合物中环组成部分上的特定的烷氧基取代基的存在有助于得 到想要的功能活性。还提供了其它变型。已经鉴别出与功能特性和活性相关的化合物结构特征。在实施方 案中，本专利技术化合物能表现出非常强的活性水平，例如在抑制肿瘤细 胞生长和免疫刺激方面。具有所述特征的化合物已被合成和测试。该 测试使得能够进一步鉴别和开发出，例如具有显著抗癌能力和免疫刺 激能力的第一类化合物、和具有抗癌能力但无显著免疫刺激能力的第 二类化合物。在一个实施方案中，本专利技术化合物可提供例如以下优点想要的 活性、改善的活性和/或疗效、降低的毒效应，以及/或者这样一种具 有更为有利的给药特性的疗效和/或毒效应。在一个实施方案中，更为 有利的给药特性可包括一次或多次的降低的单次剂量和/或总剂量；次 数减少的给药方案；等。在一个实施方案中，所述优点和性质中的一 种或多种能通过与另一种二膦酸盐化合物相关的情况下确定，例如与 早期化合物如一种经批准的药物进行比较。在实施方案中，本专利技术的二膦酸盐化合物可显示出在一种或多种 情况下具有活性，所述情况包括法尼二磷酸合酶(FPPS)测定、GGPPS 测定、DPPS测定、A d"co/cTe咖生长抑制测定、T细胞激活测定、骨 再吸收测定、传染性疾病治疗、骨再吸收临床病症治疗、免疫疗法治 疗、癌症治疗、骨疼治疗、免疫细胞和/或系统的刺激以及癌细胞或肿 瘤生长的抑制。本专利技术总体上提供了 二膦酸盐化合物以及相关的制备和使用方 法。在实施方案中，本专利技术具体提供了有机二膦酸盐化合物以及/或者 其药物可接受的盐或酯。在另一些实施方案中，本专利技术具体提供了二 膦酸盐化合物的其它变型。在实施方案中，本专利技术的具有功能和/或治疗活性的二膦酸盐具有如本文中所述的一般结构和具体结构。在实施方案中，本专利技术提供了二膦酸盐化合物以及包含一种或多 种二膦酸盐的药物组合物。在优选实施方案中，所述二膦酸盐为在一 种或多种功能情况下具有较高效力的二膦酸盐。在实施方案中，本专利技术提供了式XA1化合物或者其盐或水合物其中X为氢、羟基或囟素；M，独立于该化合物中的其它M,为负电荷、氢、烷基、 -(CH2)p-0-C0-R或-线)p-0-C0-0-R，其中p为l至6，并且R为氢、 任选被取代的烷基或任选被取代的芳基；-OM也可为-(TA+形式的盐， 其中A+为阳离子；n为1、 2或3;每个F^和R2彼此独立地选自氲、卣素、-N(R，)2、 -SR，、本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式ＸＡ１化合物或者其盐或水合物： ＊＊＊ （ＸＡ１） 其中 Ｘ为氢、羟基或卤素； Ｍ，独立于该化合物中的其它Ｍ，为负电荷、氢、烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｏ－ＣＯ－Ｒ或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｏ－ＣＯ－Ｏ－Ｒ，其中ｐ为 １至６，并且Ｒ为氢、任选被取代的烷基或任选被取代的芳基；－ＯＭ也可为－Ｏ↑［－］Ａ↑［＋］形式的盐，其中Ａ↑［＋］为阳离子； ｎ为１、２或３； 各Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］彼此独立地选自氢、卤素、－Ｎ（Ｒ’）↓［２］、－ＳＲ’、ＯＲ’、任选 被取代的烷基、任选被取代的烯基和任选被取代的芳基，其中各Ｒ’，独立于任何所列基团中的任何其它Ｒ’，选自Ｈ、任选被取代的烷基和任选被取代的芳基，并且Ｒ↓［１］中的一个和Ｒ↓［２］中的一个一起构成３－１０元的碳环或含一至三个杂原子－－特别是Ｎ、Ｓ和Ｏ－－的杂环； Ｚ为 ＊＊＊ 其中Ｕ为Ｈ或ＯＨ； Ｒ↓［３］－Ｒ↓［７］如果存在，则彼此独立地，选自氢、卤素、－ＣＮ、－ＯＲ’”、－ＣＯＯＲ’”、－ＯＣＯＯＲ’”、－ＣＯＲ’”、－ＣＯＮ（Ｒ’”）↓［２］、－ＯＣＯＮ（Ｒ’”）↓ ［２］、－Ｎ（Ｒ’”）↓［２］、－ＮＯ↓［２］、－ＳＲ、－ＳＯ↓［２］Ｒ、－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ’”）↓［２］或－ＳＯＲ’”基团、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基和任选被取代的芳基，其中各Ｒ或Ｒ’”独立地选自Ｈ、任选被取代的烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的酰基； 其中Ｒ↓［３］－Ｒ↓［７］中至少一个，如果存在则为ＲＬ，并且当Ｚ为Ｚ６时Ｒ↓［４］为ＲＬ，其中ＲＬ选自具有６至２０个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、炔基、烯氧基或炔氧基，所述各基团为任选被取代的； 这样的烷基醚基团，其为其中一个或多个不相邻碳原子被Ｏ代替的具有６－２０个碳原子的烷基；或者被３－ＲＭ或４－ＲＭ取代的苯基，其中ＲＭ选自具有３至１５个碳原子的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基或烷基醚基团，其中该苯环的其它环位置任选被一个或多个卤素取代，或者被一个或多个任选被取代的具有１－３个碳原子的烷基取代； Ｒ↓［Ｎ］为任选被取代的具有１－３个碳原子的烷基； Ｒ↓［８］、Ｒ↓［１０］和Ｒ↓［１３］，如果存在，则选自具有６－２０个碳原子的烷基；具有６至２０个碳原子的 烯基或炔基；这样的烷基醚基团，其为其中一个或多个不相邻碳原子被Ｏ代替的具有６－２０个碳原子的烷基；或者被３－ＲＭ或４－ＲＭ取代...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：E奥德菲尔德，张永辉，殷锋霖，
申请(专利权)人：伊利诺伊大学评议会，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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