【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开总体上涉及包含含有系统性淀粉样蛋白生成蛋白(amyloidogenicprotein)的表位的肽的环状化合物，以及该环状化合物用于检测、定量和验证治疗上有用的抗体和等效结合分子的用途。本公开还涉及环状化合物在效力测定中的用途，该效力测定特别可用于包含抗体或类似结合分子的药物组合物的批次放行(batch release)，特别是当进行临床试验、申请上市授权和用于批准药品的质量控制时。
技术介绍
1、在过去的三十年中，单克隆抗体药品从研究目标到改进技术，从临床研究到商业化，已经日趋成熟。近年来，批准上市的单克隆抗体药品的数量迅速增加，其中具有里程碑意义的第100个单克隆抗体产品于2021年由美国食品和药品管理局(fda)批准。2019年，二十种畅销药品中的九种是单克隆抗体药品(mullard，《自然评论药品发现》(naturereviews drug discovery)20，491-495(2021)，doi：10.1038/d41573-021-00079-7)。
2、治疗性抗体的一个有希望的应用是治疗性淀粉样变性，该...
【技术保护点】
1.一种环状化合物，所述环状化合物包含肽，所述肽包含来自参与系统性淀粉样变性的淀粉样蛋白生成蛋白的表位。
2.根据权利要求1所述的环状化合物，所述环状化合物包含接头，优选地其中所述接头是氨基酸接头或非氨基酸接头。
3.根据权利要求2所述的环状化合物，其中所述接头在所述肽的N-末端残基和所述肽的C-末端残基处或附近共价偶联。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的环状化合物，其中所述环状化合物中的所述肽包含所述淀粉样蛋白生成蛋白的至少5个、优选地至少10个、更优选地至少15个、最优选地至少20个、21个、22个、23个、24个或25个氨
<...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种环状化合物，所述环状化合物包含肽，所述肽包含来自参与系统性淀粉样变性的淀粉样蛋白生成蛋白的表位。
2.根据权利要求1所述的环状化合物，所述环状化合物包含接头，优选地其中所述接头是氨基酸接头或非氨基酸接头。
3.根据权利要求2所述的环状化合物，其中所述接头在所述肽的n-末端残基和所述肽的c-末端残基处或附近共价偶联。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的环状化合物，其中所述环状化合物中的所述肽包含所述淀粉样蛋白生成蛋白的至少5个、优选地至少10个、更优选地至少15个、最优选地至少20个、21个、22个、23个、24个或25个氨基酸残基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的环状化合物，其中所述淀粉样蛋白生成蛋白选自甲状腺素运载蛋白(ttr)、免疫球蛋白轻链(lc)和血清淀粉样蛋白a(saa)。
6.根据权利要求5所述的环状化合物，其中所述淀粉样蛋白生成蛋白是ttr，并且所述肽是ttr肽。
7.根据权利要求6所述的环状化合物，其中所述ttr肽包含选自以下的氨基酸序列中的任一个氨基酸序列的至少4个氨基酸残基：wepfa(seq id no：1)、eefxegiy(seq id no：2)、elxgltxe(seq id no：3)、wepfasg(seo id no：4)、ttavvtnpke(seq id no：5)、kcplmvk和vfrk(seq id no：6和seq id no：7)、ehaevvfta(seq id no：8)、gprrytiaa(seq id no：9)、vhvfrkaaddtwepfasgktsesgelhgltteeefve(seq id no：10)、allspysysttav(seq id no：11)、wkalgispfhe(seq id no：12)、systtavvtn(seq id no：13)和llspysysttavvtnpke(seq id no：14)，其中x能够是任何天然存在的氨基酸。
8.根据权利要求6或7所述的环状化合物，其中所述环状化合物包含肽序列wepfa(seqid no：1)的至少4个连续氨基酸残基，其中所述环状化合物还包含附加到所述seq id no：1的n-末端的至少7个氨基酸和/或附加到所述seq id no：1的c-末端的至少9个氨基酸，或其变体。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的环状化合物，其中所述ttr肽包含氨基酸序列wepfa(seq id no：1)。
10.根据权利要求6至9中任一项所述的环状化合物，其中所述ttr肽包含氨基酸序列wepfasg(seq id no：4)。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的环状化合物，其中所述n-末端和/或所述c-末端中的所述氨基酸经由肽键附加到seq id no:1。
12.根据权利要求8至11中任一项所述的环状化合物，所述环状化合物包含在所述n-末端附加到所述肽序列wepfa(seq id no:1)的第一肽序列rkaaddt(seq id no：162)和/或在所述c-末端附加到所述肽序列wepfa(seq id no:1)的第二肽序列sgktsesge(seq id no:163)。
13.根据权利要求12所述的环状化合物，其中所述第一肽序列rkaaddt(seq id no：162)的c-末端苏氨酸(t)与所述肽序列wepfa(seq id no：1)的n-末端色氨酸(w)键合，并且所述第二肽序列sgktsesge(seq id no：163)的n-末端丝氨酸(s)与所述肽序列wepfa(seqid no：1)的c-末端丙氨酸(a)键合，在每种情况下都经由肽键键合。
14.根据权利要求2至13中任一项所述的环状化合物，其中所述接头包含1至8个氨基酸和/或一个或多个可官能化部分，或由其组成。
15.根据权利要求14所述的环状化合物，其中所述接头氨基酸选自丙氨酸(a)、甘氨酸(g)和/或丝氨酸(s)，和/或其中所述可官能化部分是半胱氨酸(c)、赖氨酸(k)、精氨酸(r)、天冬氨酸(d)或谷氨酸(e)。
16.根据权利要求15所述的环状化合物，其中所述化合物经由二硫桥环化。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含第一接头和/或第二接头，所述第一接头包含氨基酸序列gcggg(seq id no：15)或由其组成，所述第二接头包含氨基酸序列gggcg(seq id no：16)或由其组成。
18.根据权利要求17所述的环状化合物，其中所述l1直接或间接连接至所述肽序列wepfa(seq id no：1)的所述n-末端，并且所述l2直接或间接连接至所述肽序列wepfa(seqid no：1)的所述c-末端。
19.根据权利要求18所述的环状化合物，其中所述l1和所述l2连接以形成环肽，优选地其中所述l1的n-末端经由肽键与所述l2的c-末端键合。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的环状化合物，其中所述表位为抗体的表位，并且所述环状化合物被所述抗体结合。
21.根据权利要求20所述的环状化合物，其中所述表位仅在所述蛋白质的错误折叠和/或聚集形式中能够被所述抗体结合，优选地其中所述表位暴露在病理性蛋白质聚集体中。
22.根据权利要求20或21所述的环状化合物，所述环状化合物在elisa测定中提供比所述淀粉样蛋白生成蛋白或蛋白质聚集体更高的对所述抗体的结合亲和力，优选地还高于对应的线性肽。
23.根据权利要求8至22中任一项所述的环状化合物，所述环状化合物在其n-末端包含第一基序vfrk(seq id no：7)的一部分或全部和/或在其c-末端包含第二基序elxgltxe(seq id no：3)的一部分或全部，其中seq id no：3中的x是任何天然氨基酸，优选地其中seq id no：3中的位置3处的x是组氨酸(h)，并且seq id no:3中的位置7处的x是苏氨酸(t)。
24.根据权利要求8至22中任一项所述的环状化合物，所述环状化合物在其n-末端包含含有至少2个氨基酸的第一基序vfrk(seq id no：7)的一部分和在其c-末端包含含有至少1个氨基酸的第二基序elxgltxe(seq id no：3)的一部分，优选地其中构成所述第一基序的所述部分的所述氨基酸包含seq id no：7中的二肽rk，并且构成所述第二基序的所述部分的所述氨基酸包含seq id no：3中的所述n-末端e。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的环状化合物，其中所述环化合物包含氨基酸序列h-gcgggrkaaddtwepfasgktsesgegggcg-oh(ttr34-54cyc；seq id no：17)，或由其组成。
26.根据权利要求8所述的环状化合物的变体，所述环状化合物的变体包含序列wepfa(seq id no：1)并且在氨基酸序列同一性方面还包含5％至20％的变异，其中所述变异是在附加到所述seq id no：1的所述n-末端和/或所述c-末端的所述氨基酸中，例如与所述seqid no:17包含80％至95％的序列同一性的所述seq id no：17的变体，其中所述变异是由于在n-末端序列rkaaddt(...
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