具有改善的维生素Ｄ含量均匀度的药物剂型制造技术

本文描述了具有改善的含量均匀度的维生素Ｄ和碳酸钙新剂型。通过改变制剂、原料规格和制造过程来实现所述改善。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有改善的含量均匀度的维生素D新剂型。通过改变制 剂、原料规格和制造过程来实现所述改善。专利技术背景对所有药物成品来讲，含量均匀度都是一个法规关注点。对固体口服 剂型如片剂和胶嚢来讲尤其如此。虽然对营养补充剂如维生素来讲，典型 的法规要求不是硬性规定，但是当维生素与另 一种药物产品一起包装时， 含量均勻度要求对于所有成分来讲都是硬性规定。任何时候将维生素加入到任何药物制剂时，维生素的量按重量计都是 非常低的(通常为百分之0. 001至0. 05)。因此符合药物对含量均匀度相 对标准偏差(RSD) < 6%的要求是一个主要挑战。现今市场上大多数组合 维生素产品仅仅必须符合营养标准，该标准对含量均匀度无要求。当前市 场上的一般钙加维生素D营养产品具有7%至15% RSD的维生素D含量均 匀度。FDA已经明确规定，任何药物产品或与另一种药物产品一起包装的 营养产品必须符合所有药物规格。碳酸钩和维生素D制剂根据可接受含量 均匀度的规定是有问题的。现有技术已经讨论了包含维生素D的剂型。很多现有技术与维生素D 剂型的稳定性有关。Makino等人在美国专利公开4， 729,895中提出了维生 素D3的固体药物剂型，它通过形成包含维生素D3和赋形剂的外层以及外层 包裹的包含赋形剂的内层进行制备，外层易溶于有机溶剂，而内层微溶于 有机溶剂。Makino提出的剂型显著地改善了此类维生素D3固体药物剂型的 稳定性。在美国专利公开5,328,903中，Ishii等人提出了一种用于维生素D 固体药物剂型的组合物，其中维生素D均匀分布在组合物中。所述组合物包含一种包括甘露糖醇和/或糖的赋形剂； 一种包括羟丙基纤维素的降解 剂；和/或一种包括聚乙烯吡咯烷酮和/或羟丙基曱基纤维素的粘合剂。在PCT公开WO92/09271中，Wozny等人提出了包含显著稳定的维生素 D3的固体药物剂型。所述组合物包括其上附有维生素03的羟丙基曱基纤维 素和易于溶解在有机溶剂中的聚合物。本专利技术人已发现，通过改变制剂、原料规格和加工过程，我们能够改 善含量均匀度并符合药物规格。专利技术概述本专利技术涉及改善的维生素D制剂，该制剂符合通过标准药典(即，美 国药典(USP))含量均匀度测试方法测量的关于含量均匀度的药物规 格。间接有益效果是更严格的含量均匀度将减少稳定性测试中的变化，这 能够增加储存期限和/或减少过时效。在本专利技术的一个方面，提供了一种制造含维生素D片剂的方法，该方 法包括形成包含维生素D颗粒与二氧化硅的混合物的预混物；将第二营养 或药物活性物质组分(第二组分，，)加入到所述预混物中以形成第一维 生素D/第二组分颗粒混合物，其中第二组分对维生素D组分的粒度比率为 至少约1.4,优选至少约1.5;混合并筛分第一维生素D/第二组分颗粒混 合物；在V形混合器中共混所述第一维生素D/第二组分颗粒混合物；将所 述第一维生素D/第二组分颗粒混合物分成四等份并将第二组分加入到每等 份中以形成第二维生素D/第二组分颗粒混合物；在V形混合器中共混所述 第二维生素D/第二组分颗粒混合物；并且由包含所述第二维生素D/第二 组分颗粒混合物的组合物来形成片剂。在一些实施方案中，维生素D和二 氧化硅预混物的维生素D与二氧化硅的质量比率为约25: 9。在一些实施方 案中，第一混合物的第二组分与维生素D与二氧化硅的质量比率为约 1000:25:9。在一些实施方案中，混合和筛分步骤包括筛分通过US 20目 筛网。在一些实施方案中，在16夸脱V形混合器中共混所述第一混合物 的步骤包括共混约2分钟。将第一混合物分成四等份并加入第二组分的步 骤可包括加入2. 0kg第二组分。在一些实施方案中，所述方法还包括研磨 和筛分第二组分颗粒以产生彼此中值粒度在± 40%范围内的第二组分和维5此中值粒度更优选在±25%范围内。彼此中值粒度 最优选在±15%范围内。在优选的实施方案中，所述方法还包括研磨和筛 分第二组分颗粒以使D2。值小于110微米的步骤。在优选的实施方案中，所 述方法还包括研磨和筛分第二组分颗粒以使Dw值小于95微米的步骤。在本专利技术的另一方面，有一种制造碳酸钙/维生素D片剂的方法，该 方法包括形成包含维生素D颗粒与二氧化硅的混合物的预混物；将碳酸钙 颗粒加入到所述预混物中以形成第一维生素D/碳酸钓颗粒混合物；混合并 筛分第一维生素D/碳酸4丐颗粒混合物；在V形混合器中共混所述第一维生 素D/碳酸钩颗粒混合物；将所述第一维生素D/碳酸4丐颗粒混合物分成四 等份并将碳酸钙加入到每等份中以形成第二维生素D/碳酸钙颗粒混合物； 在V形混合器中共混所述第二维生素D/碳酸钙颗粒混合物；并且由包含所 述第二维生素D/碳酸4丐颗粒混合物的组合物来形成片剂。在一些实施方案 中，维生素D和二氧化硅预混物的维生素D与二氧化硅的质量比率为约 25:9。在一些实施方案中，第一混合物的碳酸钙与维生素D与二氧化硅的 质量比率为约1000:25:9。在一些实施方案中，混合和筛分步骤包括筛分 通过US 20目筛网。在一些实施方案中，在16夸脱V形混合器中共混所 述第一混合物的步骤包括共混约2分钟。将第一混合物分成四等份并加入 碳酸4丐的步骤可包括加入2. Okg碳酸4丐。在一些实施方案中，所述方法还 包括研磨和筛分碳酸4丐颗粒以产生彼此中值粒度在± 40%范围内的碳酸钙 和维生素D颗粒的步骤。彼此中值粒度更优选在±25%范围内。彼此中值 粒度最优选在±15%范围内。在优选的实施方案中，所述方法还包括研磨 和筛分碳酸钙颗粒以使D2。值小于110微米的步骤。在优选的实施方案中， 所述方法还包括研磨和筛分碳酸钩颗粒以使Dw值小于95微米的步骤。在本专利技术的另一方面，有一种制造碳酸钙/维生素D片剂的方法，该 方法包括形成包含一层碳酸4丐、 一层维生素D/二氧化硅和另一层碳酸4丐的 预混物；筛分并共混所述预混物以形成第一维生素D/碳酸4丐颗粒混合物； 将碳酸4丐加入到所述第一维生素D/碳酸钩颗粒混合物中，使得混合物中有 一层碳酸4丐颗粒、 一层第一颗粒混合物和另一层碳酸钧以形成第二维生素 D/碳酸钓颗粒混合物；筛分并共混所述第二维生素D/碳酸钓颗粒混合物； 并且由包含所述第二维生素D/碳酸钩颗粒混合物的组合物来形成片剂。在6优选的实施方案中，筛分并共混所述预混物和筛分并共混所述第二维生素D/碳酸4丐颗粒混合物的其中一个或两个步骤包括用Comil共混。在一些实 施方案中，筛分并共混所述预混物和筛分并共混所述第二维生素D/石友酸钙 颗粒混合物的其中一个或两个步骤包括用V形混合器共混。在一些实施方 案中，筛分并共混所述预混物的步骤包括用V形混合器共混约8分钟。在 一些实施方案中，筛分并共混所述第二维生素D/碳酸钙颗粒混合物的步骤 包括用V形混合器共混约50分钟。在一些实施方案中，形成包括一层碳 酸钙、 一层维生素D/二氧化硅和另一层碳酸钙的预混物的步骤包括加入两 层各约500kg的碳酸4丐。在一些实施方案中，第一混合物的碳酸钓与维生 素D与二氧化^5圭的质量比率为约1600: 20: 7。在本专利技术的另一方面，有一种碳酸钙和维生素D的药物片剂，该片剂 通过以下方法生产，包括形成包含维生素D颗粒与二氧化硅的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制造碳酸钙／维生素Ｄ片剂的方法，所述方法的特征在于：　形成包含维生素Ｄ颗粒与二氧化硅的混合物的预混物；　将碳酸钙颗粒加入到所述预混物中以形成第一维生素Ｄ／碳酸钙颗粒混合物；　混合并筛分所述第一维生素Ｄ／碳酸钙颗粒混合物；　在Ｖ形 混合器中共混所述第一维生素Ｄ／碳酸钙颗粒混合物；　将所述第一维生素Ｄ／碳酸钙颗粒混合物分成四等份并将碳酸钙加入到每等份中以形成第二维生素Ｄ／碳酸钙颗粒混合物；　在Ｖ形混合器中共混所述第二维生素Ｄ／碳酸钙颗粒混合物；以及，　由包含所述第 二维生素Ｄ／碳酸钙颗粒混合物的组合物来形成片剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-4-25 60/926,1331.一种制造碳酸钙/维生素D片剂的方法，所述方法的特征在于形成包含维生素D颗粒与二氧化硅的混合物的预混物；将碳酸钙颗粒加入到所述预混物中以形成第一维生素D/碳酸钙颗粒混合物；混合并筛分所述第一维生素D/碳酸钙颗粒混合物；在V形混合器中共混所述第一维生素D/碳酸钙颗粒混合物；将所述第一维生素D/碳酸钙颗粒混合物分成四等份并将碳酸钙加入到每等份中以形成第二维生素D/碳酸钙颗粒混合物；在V形混合器中共混所述第二维生素D/碳酸钙颗粒混合物；以及，由包含所述第二维生素D/碳酸钙颗粒混合物的组合物来形成片剂。2. 如权利要求1所述的方法，其中维生素D和二氧化硅的所述预混物 的维生素D与二氧化硅的质量比率为约25: 9。3. 如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述混合并筛分的步骤包 括筛分通过US 20目筛网。4. 如前述任一项权利要求所述的方法，所述方法的特征还在于所述研...

【专利技术属性】
技术研发人员：GP迪特马，AI索科利克，
申请(专利权)人：宝洁公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]