【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、嵌合抗原受体(car-t)t细胞是表达用于免疫疗法的人工t细胞受体的基因工程化t细胞。人工t细胞受体(称为嵌合抗原受体)可以与如癌症抗原等疾病细胞抗原特异性结合。一旦与疾病细胞结合，car-t细胞将被激活并清除疾病细胞。
2、虽然car-t细胞疗法已经在治疗一些血液学癌症方面表现出功效，但治疗的功效可能受到各种因素影响，例如肿瘤抗原逃逸，例如，肿瘤抗原的表达水平可能降低至car-t细胞不能参与和介导细胞毒性活性的水平。在一些情况下，肿瘤细胞可以通过表达缺乏car的结合表位的靶抗原的替代性形式来逃避杀伤。在其它情况下，肿瘤细胞可以通过转换到遗传相关但表型上不同的疾病(所谓的谱系转换)来逃避杀伤。
3、因此，开发改进的car-t方法来应对这些挑战具有重大意义。
技术实现思路
1、本公开至少部分地基于抗bcma单特异性、抗taci单特异性和抗bcma/抗taci双特异性嵌合抗原受体和表达此类嵌合抗原受体的car-t细胞用于在动物模型中成功抑制肿瘤生长的开发...
【技术保护点】
1.一种对B细胞成熟抗原(BCMA)和跨膜激活剂和CAML相互作用因子(TACI)具有特异性的双特异性嵌合抗原受体(CAR)，所述双特异性CAR包括：
2.根据权利要求1所述的双特异性CAR，其中(a)的所述对TACI具有特异性的第一抗原结合部分包括重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)；其中所述VH包括与参考抗体中的重链CDR相同的重链CDR，并且所述VL包括与所述参考抗体中的重链CDR相同的重链CDR；并且其中所述参考抗体是TC-01、TC-02、TC-03或TC-04；任选地其中所述参考抗体是TC-01。
3.根据权利要求2所述的双特异性...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种对b细胞成熟抗原(bcma)和跨膜激活剂和caml相互作用因子(taci)具有特异性的双特异性嵌合抗原受体(car)，所述双特异性car包括：
2.根据权利要求1所述的双特异性car，其中(a)的所述对taci具有特异性的第一抗原结合部分包括重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)；其中所述vh包括与参考抗体中的重链cdr相同的重链cdr，并且所述vl包括与所述参考抗体中的重链cdr相同的重链cdr；并且其中所述参考抗体是tc-01、tc-02、tc-03或tc-04；任选地其中所述参考抗体是tc-01。
3.根据权利要求2所述的双特异性car，其中所述对taci具有特异性的第一抗原结合部分的所述vh和所述vl与所述参考抗体的vh和vl相同。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的双特异性car，其中所述对taci具有特异性的第一抗原结合部分是单链可变片段(抗taci scfv)。
5.根据权利要求9所述的双特异性car，其中所述抗taci scfv包括seq id no:75、84、93和102中的任一个的氨基酸序列；任选地其中所述抗taci scfv包括seq id no:75的氨基酸序列。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的双特异性car，其中(a)的所述对bcma具有特异性的第二抗原结合部分包括重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)；
7.根据权利要求6所述的双特异性car，其中所述对bcma具有特异性的第二抗原结合部分的所述vh包括与参考抗体中的重链cdr相同的重链cdr，和/或其中所述对bcma具有特异性的第二抗原结合部分的所述vl包括与所述参考抗体中的重链cdr相同的重链cdr；所述参考抗体是bc-01、bc-02、bc-03、bc-04、bc-05、bc-06、bc-07、bc-08或bc-09；任选地其中所述参考抗体是bc-06。
8.根据权利要求7所述的双特异性car，其中所述对bcma具有特异性的第二抗原结合部分的所述vh和所述vl与所述参考抗体的vh和vl相同。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的双特异性car，其中所述对bcma具有特异性的第二抗原结合部分是单链可变片段(抗bcma scfv)。
10.根据权利要求9所述的双特异性car，其中所述抗bcma scfv包括seq id no:15、20、25、34、41、50、53、62和66中的任一个的氨基酸序列；任选地其中所述抗bcma scfv包括seqid no:50的氨基酸序列。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的双特异性car，其中所述共刺激信号传导结构域来自选自以下的共刺激分子：cd28、4-1bb、ox40、icos、cd27、cd40或cd40l。
12.根据权利要求11所述的双特异性car，其中所述胞质信号传导结构域来自cd3ζ。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的双特异性car，其中所述双特异性car包括：
14.根据权利要求13所述的双特异性car，其进一步包括铰链结构域和跨膜结构域，所述铰链结构域和所述跨膜结构域位于(ii)与(iii)之间。
15.根据权利要求13或权利要求14所述的双特异性car，其进一步包括肽连接子，所述肽连接子连接所述第一抗原结合部分和所述第二抗原结合部分。
16.根据权利要求15所述的双特异性car，其中所述肽连接子包括ggggs(seq id no:104)、ggggsggggs(seq id no:105)、ggggsggggsggggs(seq id no:106)或gstsgsgkpgsgegstkg(seq id no:107)的氨基酸序列。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的双特异性car，其进一步包括n端处的信号肽。
18.根据权利要求1所述的双特异性car，其包括seq id no:182的氨基酸序列。
19.根据权利要求18所述的双特异性car，其包括seq id no:165或166的氨基酸序列。
20.一种核酸或一组核酸，其共同编码根据权利要求1至19中任一项所述的双特异性car。
21.根据权利要求16所述的核酸或一组核酸，其中所述核酸包括编码根据权利要求13至19中任一项所述的双特异性car的第一核苷酸序列。
22.根据权利要求21所述的核酸或一组核酸，其中所述核酸进一步包括编码装甲多肽的第二核苷酸序列，所述装甲多肽增强t细胞功能性；以及编码自切割肽的第三核苷酸序列，所述第三核苷酸序列位于所述第一核苷酸序列与所述第二核苷酸序列之间。
23.根据权利要求22所述的核酸或一组核酸，其中所述装甲多肽是il-2、il-5、il-15、共刺激配体、抗pdl1抗体或包括所述抗pdl1抗体的融合多肽；任选地其中所述抗pdl1抗体是单链可变片段(scfv)，所述scfv与il-2多肽融合。
24.根据权利要求23所述的核酸或一组核酸，其中所述装甲多肽包括seq id no:168、170、172、174、178或180的氨基酸序列；任选地其中所述装甲多肽包括seq id no:178...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈岩，G·阿格阿哈里，赵克浩，阮珍娜，张克明，江宁，K·奥卡拉汉，
申请(专利权)人：艾佩斯瑞生物制药公司，
类型：发明
国别省市：
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