【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本专利技术提供了长效甲状旁腺激素肽(pth)，其在受试者的血清中保留持续远超天然激素的时间段。长效pth通过离散长度的骨架与非激素型维生素d的碳3位缀合，所述骨架便于其纯化、检测、溶解度和对pth受体(pthr)的功效。在一些实施方案中，pth可以通过36聚体聚乙二醇部分与非激素型维生素d缀合(pth-peg36-vitd)。在其他实施方案中，非激素型维生素d在碳1位处缺乏羟基基团。在其他实施方案中，提供了优化的制备方法和制剂。与非缀合pth肽相比时，pth-peg36-vitd具有极大改善的血清半衰期和生物利用度。在动物模型中，pth-peg36-vitd还显著增加血清钙、降低尿钙并且降低血清磷酸盐。专利技术背景本专利技术提供改善的pth-维生素d缀合物，其用于药理学组合物中以治疗病症如甲状旁腺功能减退症和相关病症。维生素d在钙、磷酸盐和骨稳态中发挥作用。维生素d是一类脂溶性开环类固醇(secosteroid)。存在维生素d的几种形式(同效维生素)。两种主要形式是维生素d2或麦角钙化固醇和维生素d3或胆钙化固醇。没有下标的维生素d是指维生素d2、...
【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含各自通过骨架与非激素型维生素D部分缀合的甲状旁腺激素肽(PTH)(PTH缀合物)和药物赋形剂，其中所述PTH缀合物具有如通过质谱法所测量的大致均匀的尺寸，其中当使用18,600M1cm-1的消光系数在280nm的吸光度下测量时，所述PTH缀合物具有在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的至少约0.550mM的溶解度。
2.权利要求1所述的药物组合物，其中所述PTH缀合物包含骨架，所述骨架为36亚基聚乙二醇骨架(PTH-PEG36-VitD)。
3.权利要求2所述的药物组合物，其中所述PTH-PEG36-VitD包含以下结构：p>
4.权利要...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种药物组合物，其包含各自通过骨架与非激素型维生素d部分缀合的甲状旁腺激素肽(pth)(pth缀合物)和药物赋形剂，其中所述pth缀合物具有如通过质谱法所测量的大致均匀的尺寸，其中当使用18,600m1cm-1的消光系数在280nm的吸光度下测量时，所述pth缀合物具有在磷酸盐缓冲盐水(pbs)中的至少约0.550mm的溶解度。
2.权利要求1所述的药物组合物，其中所述pth缀合物包含骨架，所述骨架为36亚基聚乙二醇骨架(pth-peg36-vitd)。
3.权利要求2所述的药物组合物，其中所述pth-peg36-vitd包含以下结构：
4.权利要求2所述的药物组合物，其中所述pth-peg36-vitd包含以下结构：
5.权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中所述pth缀合物对pth受体(pthr)的活性与等效未缀合的pth肽大致相同。
6.权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其中所述pth缀合物作为碳酸盐被分离。
7.权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其中所述pth缀合物作为乙酸盐被分离。
8.权利要求7所述的药物组合物，其中当使用18,600m1cm-1的消光系数在280nm的吸光度下测量时，所述pth缀合物具有在pbs中的至少约9.67mm的溶解度。
9.权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约4.0至约5.5的ph下配制。
10.权利要求9所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约5.5的ph下配制。
11.权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物与甘露糖醇一起配制。
12.权利要求1-11中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物与聚山梨醇酯80(ps80)一起配制。
13.权利要求5所述的药物组合物，其中所述pth-peg36-vitd被配制为乙酸盐，其中所述药物组合物在约5.5的ph下配制，并且其中所述药物组合物包含甘露糖醇和ps80。
14.权利要求13所述的药物组合物，其中所述pth-peg36-vitd以0.4mg/ml的浓度被配制在约10mm ph约5.5的乙酸钠缓冲液、约4.5％甘露糖醇和约0.25％聚山梨醇酯80中。
15.权利要求1至14中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于皮下递送、肌肉内递送、静脉内递送、控制释放递送、透皮递送、胃肠外递送或通过植入式储库。
16.权利要求15所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于皮下递送。
17.权利要求1至16中任一项所述的药物组合物，其中所述pth缀合物具有在大鼠中的7至15小时的血清半衰期。
18.权利要求1至17中任一项所述的药物组合物，其中所述pth缀合物具有在大鼠中的至少约10-13％的皮下生物利用度。
19.权利要求1至18中任一项所述的药物组合物，其中所述pth缀合物具有在食蟹猴中的约24至32小时的血清半衰期。
20.权利要求1至17中任一项所述的药物组合物，其中所述pth缀合物具有在食蟹猴中的约45-54％的皮下生物利用度。
21.权利要求1至20中任一项所述的药物组合物，其中每日给予的约6μg/kg剂量的所述pth缀合物，在注射后24小时期间测量时，使tptx大鼠的血清钙水平比0剂量水平增加了平均至少约17％。
22.权利要求1至20中任一项所述的药物组合物，其中每日给予的约60μg/kg剂量的所述pth缀合物，在注射后24小时期间测量时，使tptx大鼠的血清钙水平比0剂量水平增加了平均至少约37％。
23.权利要求1至20中任一项所述的药物组合物，其中每隔一天给予的约2μg/kg剂量的所述pth缀合物，在第5天注射后12小时测量时，使食蟹猴的血清钙水平比0剂量水平增加了至少约0.9mg/dl。
24.权利要求1至20中任一项所述的药物组合物，其中每隔一天给予的约100μg/kg剂量的所述pth缀合物，在第5天注射后12小时测量时，使食蟹猴的血清钙水平比0剂量水平增加了至少约6.1mg/dl。
25.权利要求1至21中任一项所述的药物组合物，其中约10μg/kg剂量的所述pth缀合物使食蟹猴的尿钙与血清钙水平之比降低至等于或低于约1.8。
26.权利要求1-21中任一项所述的药物组合物，其中约100μg/kg剂量的所述pth缀合物使食蟹猴的尿钙与血清钙水平之比降低至等于或低于约1.2。
27.权利要求1至21中任一项所述的药物组合物，其中当每日皮下施用约6μg/kg的所述pth缀合物时，在约12天之后，所述pth缀合物导致tptx大鼠的血清磷酸盐水平降低至少约14％。
28.权利要求1至21中任一项所述的药物组合物，其中当每日皮下施用约60μg/kg的所述pth缀合物时，在约12天之后，所述pth缀合物导致tptx大鼠的血清磷酸盐水平降低至少约39％。
29.权利要求1至21中任一项所述的药物组合物，其中当每隔一天皮下施用约7.0μg/kg的所述pth缀合物时，在约21天之后，所述pth缀合物导致食蟹猴的血清磷酸盐水平降低至少约1.0mg/dl。
30.权利要求1至21中任一项所述的药物组合物，其中当每隔一天皮下施用约20μg/kg的所述pth缀合物时，在约11天之后，所述pth缀合物导致食蟹猴的血清磷酸盐水平降低至少约1.8mg/dl。
31.权利要求1-30中任一项所述的药物组合物，其中所述pth缀合物以约5.2μm的解离常数与维生素d结合蛋白(vdbp)结合。
32.一种治疗患有选自包含以下的组的病症的受试者的方法：甲状旁腺功能减退症、低钙血症、高磷血症、高钙尿症、骨质疏松症、骨折修复、骨软化症、患有低磷酸酯酶症的患者的骨软化症和骨质疏松症、类固醇诱发的骨质疏松症、男性骨质疏松症、关节炎、骨关节炎、成骨不全、纤维性结构不良、类风湿性关节炎、佩吉特病、与恶性肿瘤相关的体液性高钙血症、骨质减少、牙周病、骨折、脱发、化学治疗诱发的脱发、血小板减少、多内分泌腺自身免疫综合征1型、迪格奥尔格综合征、charge综合征、kenny-caffey 1型、kenny-caffey 2型、遗传性耳聋和肾发育不良(hdr)、常染色体显性低钙血症1型(adh1)、常染色体显性低钙血症2型(adh2)和adh1伴巴特5型，所述方法包括向所述受试者施用权利要求1至31中任一项所述的药物组合物的步骤。
33.权利要求32所述的方法，其中所述施用步骤通过皮下递送、肌肉内递送、静脉内递送、控制释放递送、透皮递送、胃肠外递送或通过植入式储库来实现。
34.权利要求33所述的方法，其中所述施用是通过皮下途径。
35.权利要求32-34中任一项所述的方法，其中所述药物组合物以约2、7、10或20μg/kg所述受试者体重的剂量施用。
36.权利要求32-34中任一项所述的方法，其中所述剂量约每日施用。
37.权利要求32-34中任一项所述的方法，其中所述剂量约每隔一天施用。
38.权利要求1至31中任一项所述的药物组合物，其用于治疗甲状旁腺功能减退症、低钙血症、高磷血症、高钙尿症、骨质疏松症、骨折修复、骨软化症、患有低磷酸酯酶症的患者的骨软化症和骨质疏松症、类固醇诱发的骨质疏松症、男性骨质疏松症、关节炎、骨关节炎、成骨不全、纤维性结构不良、类风湿性关节炎、佩吉特病、与恶性肿瘤相关的体液性高钙血症、骨质减少、牙周病、骨折、脱发、化学治疗诱发的脱发、血小板减少、多内分泌腺自身免疫综合征1型、迪格奥尔格综合征、charge综合征、kenny-caffey 1型、kenny-caffey 2型、遗传性耳聋和肾发育不良(hdr)、常染色体显性低钙血症1型(adh1)、常染色体显性低钙血症2型(adh2)或adh1伴巴特5型。
39.一种药物，其包含权利要求1-31中任一项所述的药物组合物。
40.一种治疗选自包含以下的组的病症的方法：甲状旁腺功能减退症、低钙血症、高磷血症、高钙尿症、骨质疏松症、骨折修复、骨软化症、患有低磷酸酯酶症的患者的骨软化症和骨质疏松症、类固醇诱发的骨质疏松症、男性骨质疏松症、关节炎、骨关节炎、成骨不全、纤维性结构不良、类风湿性关节炎、佩吉特病、与恶性肿瘤相关的体液性高钙血症、骨质减少、牙周病、骨折、脱发、化学治疗诱发的脱发、血小板减少、多内分泌腺自身免疫综合征1型、迪格奥尔格综合征、charge综合征、kenny-caffey 1型、kenny-caffey 2型、遗传性耳聋和肾发育不良(hdr)、常染色体显性低钙血症1型(adh1)、常染色体显性低钙血症2型(adh2)和adh1伴巴特5型，所述方法包括向所述受试者施用包含各自通过骨架与非激素型维生素d缀合的多个甲状旁腺激素(pth)肽(pth缀合物)和药物赋形剂的药物组合物，其中所述多个中的每个pth肽与具有如通过质谱法所测量的大致均匀的尺寸的骨架缀合，其中所述方法包括皮下施用重复剂量的所述药物组合物的步骤，并且其中所述重复剂量导致来自所述受试者的血清样品中的所述pth缀合物的最大与最小浓度比率(cmax/cmin比率)等于或小于约8.0。
41.权利要求40所述的方法，其中所述cmax/cmin比率等于或小于约5.37。
42.权利要求40所述的方法，其中所述cmax/cmin比率等于或小于约4.59。
43.权利要求40所述的方法，其中所述cmax/cmin比率等于或小于约3.36。
44.权利要求40所述的方法，其中所述cmax/cmin比率等于或小于约2.38。
45.权利要求40所述的方法，其中所述cmax/cmin比率等于或小于约1.83。
46.权利要求40所述的方法，其中所述cmax/cmin比率等于或小于约1.79。
47.权利要求40-46中任一项所述的方法，其中所述pth缀合物具有7至15小时的血清半衰期。
48.权利要求40-47中任一项所述的方法，其中所述pth缀合物具有至少约10-13％的皮下生物利用度。
49.权利要求40-47中任一项所...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·索利曼，D·B·霍尔，R·科维茨，G·穆索，C·希尔，A·瓦卡索格鲁，P·斯特兰奇，T·M·布洛茨，
申请(专利权)人：延伸生物科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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