【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可激活前蛋白同二聚体，其包含两条独立但相同的多肽链，每条链包含特异性结合人pd-1或人pd-l1或人b7h3的片段抗原结合(fab)区、铰链/fc结构域、接头、il-15蛋白、蛋白酶可切割的接头和il-15rα蛋白。还包括相关的药物组合物及其使用方法。相关技术的描述白细胞介素-15(il-15)免疫疗法已被证明可用于治疗癌症，诸如恶性黑色素瘤和肾细胞癌等。程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)和程序性死亡配体1(pd-l1)抑制剂疗法增强抗肿瘤t细胞反应并介导抗肿瘤活性(dermani等人，j cellphysiol.234:1313-1325,2019)。然而，存在某些与大多数il-15疗法相关的问题。例如，已显示il-15具有短的半衰期，并且可能需要高剂量来实现体内生物反应，导致患者的临床毒性和有限的抗肿瘤反应。正在开发il-15和il-15衍生物以提高治疗效果。然而，存在明显的缺点，包括最初引起免疫系统过度激活的高血清cmax、由于il-15的较小分子尺寸(13-14kd)或由表达il-15或il-15fc融合蛋白的il-15受体的大量免疫细胞的...
【技术保护点】
1.一种可激活前蛋白同二聚体，其包含第一多肽和第二多肽，其中所述第一多肽和所述第二多肽在N末端至C末端方向上包含：
2.根据权利要求1所述的可激活前蛋白同二聚体，其中所述Fab区特异性结合人PD-1，并且任选地包含来自抗PD-1抗体的Fab区，所述抗PD-1抗体选自纳武单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、JTX-4014、斯巴达珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、多塔利单抗、MGA012、AMP-22和AMP-514。
3.根据权利要求1或2所述的可激活前蛋白同二聚体，其中所述Fab区特异性结合人PD-1，并且包含>
4.根据权利...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种可激活前蛋白同二聚体，其包含第一多肽和第二多肽，其中所述第一多肽和所述第二多肽在n末端至c末端方向上包含：
2.根据权利要求1所述的可激活前蛋白同二聚体，其中所述fab区特异性结合人pd-1，并且任选地包含来自抗pd-1抗体的fab区，所述抗pd-1抗体选自纳武单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、jtx-4014、斯巴达珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、多塔利单抗、mga012、amp-22和amp-514。
3.根据权利要求1或2所述的可激活前蛋白同二聚体，其中所述fab区特异性结合人pd-1，并且包含
4.根据权利要求3所述的可激活前蛋白同二聚体，其中所述vh区包含与选自seq idno:1、3、5、7、9、11、13、14、15、17、19、21和23的序列具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且所述vl区相应地包含与选自seq id no:2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22和24的序列具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。
5.根据权利要求1所述的可激活前蛋白同二聚体，其中所述fab区特异性结合人pd-l1，并且任选地包含来自选自阿特珠单抗、阿维单抗和德瓦鲁单抗中的抗pd-l1抗体的fab区。
6.根据权利要求1或5所述的可激活前蛋白同二聚体，其中所述fab区特异性结合人pd-l1，并且包含
7.根据权利要求6所述的可激活前蛋白同二聚体，其中所述vh区包含与选自seq idno:25、27、29、31、33、35和37的序列具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且所述vl区相应地包含与选自seq id no:26、28、30、32、34、36和38的序列具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。
8.根据权利要求1所述的可激活前蛋白同二聚体，其中所述fab区特异性结合人b7h3，并且包含重链可变(vh)区和轻链可变(vl)区，所述重链可变区包含seq id no:202中所示的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3区，所述轻链可变区包含seq id no:203中所示的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3。
9.根据权利要求8所述的可激活前蛋白同二聚体，其中所述vh区包含与seq id no:202具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且所述vl区相应地包含与seq id no:203具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的可激活前蛋白同二聚体，其中所述fc结构域包含免疫球蛋白的ch2结构域、ch3结构域或ch2ch3结构域，任选地其中所述免疫球蛋白来自选自igg1、igg2、igg3、igg4、iga、igd、ige和igm的免疫球蛋白类别。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的可激活前蛋白同二聚体，其中所述铰链包含与选自表f1的序列具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列，且其中所述fc结构域包含与选自表f1的序列具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的可激活前蛋白同二聚体，其中所述fc结构域为不结合或基本上不结合fcγr且保持与fcrn的正常或基本上正常的结合的经修饰的fc结构域。
13.根据权利要求12所述的可激活前蛋白同二聚体，其中所述经修饰的fc结构域包含具有l234a/l235a(“lala”)突变和/或p329a或p329g突变(eu编号)的经修饰的igg1 ch2结构域。
14.根据权利要求1-11中任一项所述的可激活前蛋白同二聚体，其中所述il-15蛋白包含与选自表s1的序列具有至少80％、85％、90％、95％、98％或100％同一性的氨基酸序列、由其组成或基本由其组成：任选地其中所述il-15蛋白包含与seq id no:79具有至少80％、85％、90％、95％、98％或100％同一性、并保留k86g和s162a突变的氨基酸序列、由其组成或基本由其组成。
15.根据权利要求14所述的可激活前蛋白同二聚体，其中所述il-15蛋白包含或保留在如由seq id no:69(成熟的人il-15)定义的位置d8、d22、e46、v49、i50、l66和/或k86和/或如由seq id no:68(il-15fl前体)定义的位置s162处的一个或多个氨基酸取代。
16.根据权利要求15所述的可激活前蛋白同二聚体，其中所述一个或多个氨基酸取代选自d8n、d22k、e46k、v49d、i50d、l66e、k86g和162a，任选地k86g和s162a的组合。
17.根据权利要求16所述的可激活前蛋白同二聚体，其中所述一个或多个氨基酸取代是选自k86g和162a、v49d和s162a；i50d和s162a；l66e和s162a；d8n和s162a；v49d和s162a；e46k和s162a；e46k、e53k和s162a；d22k、e46k和s162a；以及d22k、e46k、e53k和s162a的组合。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的可激活前蛋白同二聚体，其中所述il-15rα蛋白包含与选自表s2的序列具有至少80％、85％、90％、95％、98％或100％同一性的氨基酸序列、由其组成或基本上由其组成，任选地其中所述il-15rα蛋白包含与seq id no:87或88具有至少80％、85％、90％、95％、98％或100％同一性并且保留t2a取代的氨基酸序列、由其组成或基本上由其组成。
19.根据权利要求18所述的可激活前蛋白同二聚体，其中所述il-15rα蛋白包含或保留在如由seq id no:82(il-15rαsushi+)所定义的位置r24、r26和r35处的一个或多个氨基酸取代。
20.根据权利要求19所述的可激活前蛋白同二聚体，其中所述一个或多个氨基酸取代选自r24e、r26e和r35e。
21.根据权利要求20所述的可激活前蛋白同二聚体，其中所述一个或多个氨基酸取代是选自r26e和r35e；以及r24e、r26e和r35的组合。
22.根据权利要求18-20中任一项所述的可激活前蛋白同二聚体，其中所述il-15rα蛋白包含或保留在如由seq id no:82(il-15rαsushi+)定义的位置t2处的氨基酸取代。
23.根据权利要求22所述的可激活前蛋白同二聚体，其中所述氨基酸取代是t2a。
24.根据权利要求23所述的可激活前蛋白同二聚体，其中所述il-15α蛋白包含具有t2a取代的seq id no:82或83。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的可激活前蛋白同二聚体，其中第一多肽的铰链与所述第二多肽的铰链形成至少一个或两个二硫键。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的可激活前蛋白同二聚体，其中所述第一接头是不可切割或稳定的接头，并且其中所述可切割的接头包含蛋白酶切割位点，任选地其中所述可切割的接头选自表s3。
27.根据权利要求26所...
【专利技术属性】
技术研发人员：李子娟，张菲菲，张泽，周洪星，
申请(专利权)人：普罗维瓦疗法香港有限公司，
类型：发明
国别省市：
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