一种阿福拉纳的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种阿福拉纳的制备方法，属于医药技术领域，包括以下步骤：步骤一、以Sm1为起始原料，Sm1和Sm2进行酰胺化反应生成Int‑1；步骤二、Int‑1和Sm3进行羟醛缩合反应得到Int‑2；步骤三、Int‑2和盐酸羟胺进行环合反应得到终产物阿福拉纳。本发明专利技术反应条件温和，避免了采用苛刻的工艺条件（危险性高的试剂，重氮化反应操作、格氏反应操作），也避免了使用复杂的Oldershaw精馏除水设备。本发明专利技术专利方法合成步骤短，收率高，以Sm1计，总摩尔收率最高达67.37%，产品纯度99%以上，最大单杂0.1%以下。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药，尤其是一种阿福拉纳的制备方法。

技术介绍

1、阿福拉纳属于异恶唑啉家族，是新一代异恶唑啉类体外驱虫药。其通过抑制gaba氯离子通道，使节肢动物神经高度兴奋导致死亡，是革命性强效杀虫剂。其口服制剂具有起效快速、安全性高、口服方便且美味适口等特点，能快速杀灭跳蚤，效果更持久，同时，它对哺乳动物相对安全，可广泛用于宠物(猫、狗)的体外寄生虫驱杀。

2、

3、目前，现有的制备阿福拉纳的方法有很多，其中较为常用的方法是烯烃法和酮法，而酮法更有优势。专利cn115433140b中，其反应路线如下：

4、

5、其中间体ii或关键中间体v经甲酰化反应制得关键中间体iii后，关键中间体iii与2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐经氧化-缩合制得阿福拉纳，但是其中ii到iii步骤dmf/pocl3方法反应剧烈且环境不友好，污染较重，并且pocl3腐蚀性较强；v到iii步骤中使用格氏反应，不易引发且危险性高，反应条件需要无水无氧。

6、而pct专利wo2013021949a1使用酮法进本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种阿福拉纳的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种阿福拉纳的制备方法，其特征在于：步骤一具体步骤为：将Sm1加到有机溶剂中，所述有机溶剂为乙腈、DMF、DMSO其中的一种或几种的混合溶液，加入羰基二咪唑CDI反应一段时间，加入N,N-二异丙基乙胺或三乙胺，加入Sm2，搅拌反应，监控反应至反应结束。

3.根据权利要求1所述的一种阿福拉纳的制备方法，其特征在于：步骤二具体步骤为：将Int-1和Sm3加到有机溶剂中，所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲苯其中的一种或几种的混合溶液，加入DBU、三乙胺或无水碳酸钠，升温至60～65℃，反应至In...

【技术特征摘要】

1.一种阿福拉纳的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种阿福拉纳的制备方法，其特征在于：步骤一具体步骤为：将sm1加到有机溶剂中，所述有机溶剂为乙腈、dmf、dmso其中的一种或几种的混合溶液，加入羰基二咪唑cdi反应一段时间，加入n,n-二异丙基乙胺或三乙胺，加入sm2，搅拌反应，监控反应至反应结束。

3.根据权利要求1所述的一种阿福拉纳的制备方法，其特征在于：步骤二具体步骤为：将int-1和sm3加到有机溶剂中，所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲苯其中的一种或几种的混合溶液，加入dbu、三乙胺或无水碳酸钠，升温至60～65℃，反应至int-1反应完全。

4.根据权利要求1所述的一种阿福拉纳的制备方法，其特征在于：步骤三具体步骤为：将氢氧化钠溶于纯化水中，降温至0～5℃后加入盐酸羟胺，搅拌至全部溶解，制得羟胺溶液；int-2、四丁基溴化铵溶于四氢呋喃或二氯甲烷中，搅拌均匀后加入羟胺溶液，室温反应，tlc监控至反应结束。

5.根据权利要求2所述的一种阿福拉纳的制备方法，其特征在于：步骤一反应结束后，向反应料液中滴加纯化水析晶，慢慢降温至室温继续搅拌1小时充分析晶，抽...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓菲，赵世炜，段鹏，王艳艳，刘娜，杨琳，徐帆，王成达，曹慧雅，王晓娜，田蕊，司彤，
申请(专利权)人：华北制药集团动物保健品有限责任公司，
类型：发明
国别省市：