【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，具体涉及一种厚朴酚或和厚朴酚衍生物在制备神经退行性疾病的药物中的用途及药物组合物。
技术介绍
1、神经系统疾病，如神经退行性疾病、癫痫、慢性疼痛、精神障碍等，目前医疗需求仍极大未被满足。帕金森病(parkinson's disease，pd)是一种神经退行性疾病，目前还没有很好的治疗方法来改变疾病进程。pd被定义为一种运动障碍，具有典型的症状如静息性震颤、僵硬、运动迟缓和姿势不稳定。pd是第二大最常见的年龄相关神经退行性疾病。由于对疾病和靶标的理解较差，pd神经元退行性变的机制仍未完全阐明，神经疾病用药是非常具有挑战性的。
2、pd与多巴胺能神经元的进行性丢失有关，导致多巴胺的丢失和位于基底神经节的精细运动控制失调。最终，多巴胺能神经元的死亡在临床上表现为帕金森症状，包括运动迟缓、肌强直和静息性震颤，病理学上涉及由α-突触核蛋白组成的路易体聚集体的存在。在细胞水平上，pd与多种途径的缺陷有关，包括线粒体和溶酶体功能异常、蛋白质积累、突触和轴突功能障碍、内质网应激和氧化应激增加。越来越多的证据表明氧化应激(oxidativestress，os)会导致这些多巴胺能的神经元的退化。目前认为os在pd发病过程中起重要作用。核因子e2相关因子2(nrf2)通过结合靶基因调控区域内的are调控解毒和抗氧化酶的协调诱导。nrf2调节细胞保护基因的协调表达，如血红素氧化酶-1(ho-1)。
3、厚朴酚以及和厚朴酚是传统中药厚朴的主要活性成分。
4、申请人在中国专利cn115581690
5、
6、申请人在中国专利cn103113264a中披露式i所示厚朴酚和/或和厚朴酚衍生物具有抗血栓活性并对脑缺血再灌注损伤具有保护作用。
7、
8、其中，式i中，r1、r2、r3、r4或r5选自氢、羟基、修饰的羟基、氨基、修饰的氨基或氨基盐酸盐；其中，当r1、r4、r5为氢时，r2和r3不同时为羟基；当r1、r3、r4为氢时，r2和r5不同时为羟基。
9、然而，目前还未有关于厚朴酚或和厚朴酚衍生物在治疗帕金森病等神经退行性疾病的公开报道。
技术实现思路
1、为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种厚朴酚或和厚朴酚衍生物在制备神经退行性疾病的药物中的用途及药物组合物，以实现缓解帕金森病症以及其他神经退行性疾病发病进程。
2、为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
3、一方面，提供了一种厚朴酚或和厚朴酚衍生物在制备神经退行性疾病的药物中的用途，其中，厚朴酚或和厚朴酚衍生物为通式i所示化合物、其立体异构体、其结晶水合物、其氘代物、其溶剂化物、其前药或其药学上可接受的盐：
4、
5、通式i中，r1和r4分别独立地选自c1-c8的烃基，且c1-c8的烃基中的碳原子可选地被n、o、s取代；r2和r3分别独立地选自氢或羟基，且r2和r3不同时为氢或羟基；r5为h、c1-c8的酰基、氨基酸在羧基发生缩合后的剩余酰基部分、或多肽在羧基发生缩合后的剩余酰基部分，r6为羟基。
6、进一步地，所述神经退行性疾病为：阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病。
7、进一步地，所述神经退行性疾病为：帕金森病。
8、进一步地，所述r1和r4中的c1-c8的烃基各自独立地选自c1-c8的烷基、c1-c8的烯基中的任意一种。
9、进一步地，所述r1和r4中的c1-c8的烯基选自乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、戊-4-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基、庚-1-烯基、庚-2-烯基、庚-3-烯基、庚-4-烯基、庚-5-烯基、庚-6-烯基、辛-1-烯基、辛-2-烯基、辛-3-烯基、辛-4-烯基、辛-5-烯基、辛-6-烯基、辛-7-烯基中的任意一种。
10、进一步地，所述r5中c1-c8的酰基为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、辛酰基或庚酰基。
11、进一步地，所述r5中的氨基酸为赖氨酸、蛋氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、6-羟基正亮氨酸、甘氨酸、组氨酸、精氨酸、脯氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、丝氨酸苏氨酸、酪氨酸、胱氨酸或半胱氨酸。
12、进一步地，所述r5中的多肽为多个氨基酸形成的肽，且其分子量≤2500da。
13、进一步地，厚朴酚或和厚朴酚衍生物为以下化合物中的一种或多种：3',5-二烯丙基-3-氨基-2,4'-二羟基-1,1'-联苯、3'，5-二烯丙基-3-乙酰氨基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯、3'，5-二烯丙基-3-[(s)-2,6-二氨基-1-己酰]氨基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯、3'，5-二烯丙基-3-[(s)-3-苯基-2-氨基-1-丙酰]氨基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯、3'，5-二烯丙基-3-[(r)-2,6-二氨基-1-己酰]氨基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯、3'，5-二烯丙基-3-[(s)-2-氨基-6-羟基-1-己酰]氨基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯、3'，5-二烯丙基-3-[(s)-2-氨基-4-甲硫基-1-丁酰]氨基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯、3'，5-二烯丙基-3-[(s)-3-甲基-2-氨基-1-丁酰]氨基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯、和3'，5-二丙基-3-[(s)-2,6-二氨基-1-己酰]氨基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯。
14、优选地，所述厚朴酚或和厚朴酚衍生物为以下化合物中的一种或多种：3',5-二烯丙基-3-氨基-2,4'-二羟基-1,1'-联苯、3',5-二烯丙基-3-[(s)-2,6-二氨基-1-己酰]氨基-2，4'-二羟基-1，1'-二联苯、3'，5-二烯丙基-3-[(s)-2-氨基-4-甲硫基-1-丁酰]氨基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯和3'，5-二丙基-3-[(s)-2,6-二氨基-1-己酰]氨基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯。
15、第二方面，本专利技术提供一种治疗神经退行性疾病的药物组合物，包括厚朴酚或和厚朴酚衍生物和药学上可接受的载体；其中厚朴酚或和厚朴酚衍生物为通式i所示化合物：
16、
17、通式i中，r1和r4分别独立地选自c1-c8的烃基，且c1-c8的烃基中的碳原子可选地被n、o、s取代；r2和r3分别独立地选自氢或羟基，且r2和r3不同时为氢和羟基；r5为h、c1-c8的酰基、氨基酸在羧基发生缩合后的剩余酰基部分、或多肽在羧基发生缩合后的剩余酰基部分。
18、第三方面，本专利技术提供种用于治疗神经退行性疾病的药物制剂，包括厚朴酚或和厚朴酚衍生物本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种厚朴酚或和厚朴酚衍生物在制备神经退行性疾病的药物中的用途，其特征在于，所述厚朴酚或和厚朴酚衍生物为通式I所示化合物、其立体异构体、其结晶水合物、其氘代物、其溶剂化物、其前药或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述神经退行性疾病为：阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述神经退行性疾病为：帕金森病。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述R1和R4中的C1-C8的烃基各自独立地选自C1-C8的烷基、C1-C8的烯基中的任意一种。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述R1和R4中的C1-C8的烯基选自乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、戊-4-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基、庚-1-烯基、庚-2-烯基、庚-3-烯基、庚-4-烯基、庚-5-烯基、庚-6-烯基、辛-1-烯基、辛-2-烯基、辛-3-烯基、辛-4-烯基、辛-5-烯基、
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述R5中C1-C8的酰基为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、辛酰基或庚酰基。
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述R5中的氨基酸为赖氨酸、蛋氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、6-羟基正亮氨酸、甘氨酸、组氨酸、精氨酸、脯氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、丝氨酸苏氨酸、酪氨酸、胱氨酸或半胱氨酸。
8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述R5中的多肽为多个氨基酸形成的肽，且其分子量≤2500Da。
9.根据权利要求1-8任一项所述的用途，其特征在于，所述厚朴酚或和厚朴酚衍生物为以下化合物中的一种或多种：3',5-二烯丙基-3-氨基-2,4'-二羟基-1,1'-联苯、3'，5-二烯丙基-3-乙酰氨基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯、3'，5-二烯丙基-3-[(S)-2,6-二氨基-1-己酰]氨基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯、3'，5-二烯丙基-3-[(S)-3-苯基-2-氨基-1-丙酰]氨基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯、3'，5-二烯丙基-3-[(R)-2,6-二氨基-1-己酰]氨基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯、3'，5-二烯丙基-3-[(S)-2-氨基-6-羟基-1-己酰]氨基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯、3'，5-二烯丙基-3-[(S)-2-氨基-4-甲硫基-1-丁酰]氨基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯、3'，5-二烯丙基-3-[(S)-3-甲基-2-氨基-1-丁酰]氨基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯和3'，5-二丙基-3-[(S)-2,6-二氨基-1-己酰]氨基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述厚朴酚或和厚朴酚衍生物为以下化合物中的一种或多种：3',5-二烯丙基-3-氨基-2,4'-二羟基-1,1'-联苯、3',5-二烯丙基-3-[(S)-2,6-二氨基-1-己酰]氨基-2，4'-二羟基-1，1'-二联苯、3'，5-二烯丙基-3-[(S)-2-氨基-4-甲硫基-1-丁酰]氨基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯和3'，5-二丙基-3-[(S)-2,6-二氨基-1-己酰]氨基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯。
11.一种用于治疗神经退行性疾病的药物组合物，其特征在于，包括厚朴酚或和厚朴酚衍生物、其立体异构体、其结晶水合物、其氘代物、其溶剂化物、其前药；所述厚朴酚或和厚朴酚衍生物为通式I所示化合物：
12.一种用于治疗神经退行性疾病的药物制剂，其特征在于，包括厚朴酚或和厚朴酚衍生物、其立体异构体、其结晶水合物、其氘代物、其溶剂化物、其前药或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体；所述厚朴酚或和厚朴酚衍生物为通式I所示化合物：
...【技术特征摘要】
1.一种厚朴酚或和厚朴酚衍生物在制备神经退行性疾病的药物中的用途，其特征在于，所述厚朴酚或和厚朴酚衍生物为通式i所示化合物、其立体异构体、其结晶水合物、其氘代物、其溶剂化物、其前药或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述神经退行性疾病为：阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述神经退行性疾病为：帕金森病。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述r1和r4中的c1-c8的烃基各自独立地选自c1-c8的烷基、c1-c8的烯基中的任意一种。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述r1和r4中的c1-c8的烯基选自乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、戊-4-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基、庚-1-烯基、庚-2-烯基、庚-3-烯基、庚-4-烯基、庚-5-烯基、庚-6-烯基、辛-1-烯基、辛-2-烯基、辛-3-烯基、辛-4-烯基、辛-5-烯基、辛-6-烯基、辛-7-烯基中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述r5中c1-c8的酰基为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、辛酰基或庚酰基。
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述r5中的氨基酸为赖氨酸、蛋氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、6-羟基正亮氨酸、甘氨酸、组氨酸、精氨酸、脯氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、丝氨酸苏氨酸、酪氨酸、胱氨酸或半胱氨酸。
8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述r5中的多肽为多个氨基酸形成的肽，且其分子量≤2500da。
9.根据权利要求1-8任一项所述的用途，其特征在于，所述厚朴酚或和厚朴酚衍生物为以下化合物中的一种或多种：3',5-二烯丙基-3-氨基-2,4'-二羟基-1,...
【专利技术属性】
技术研发人员：张玉英，张平平，刘晔，丁汉鑫，
申请(专利权)人：北京红惠新医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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