大麻素类化合物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术提供了一种大麻素类化合物、其制备方法及应用。该大麻素类化合物具有式(I)所示结构：本发明专利技术通过人工合成的手段获取了该全新结构的大麻素类化合物，并且发现其对TRPM8通道具有选择性抑制作用，为将其进一步开发为潜在的药物提供了理论依据和物质基础。了理论依据和物质基础。了理论依据和物质基础。

【技术实现步骤摘要】
大麻素类化合物、其制备方法及应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体而言，涉及一种大麻素类化合物、其制备方法及应用。

技术介绍

[0002]桑科植物大麻又被称为火麻、线麻、白麻、绿麻、土麻等，为一年生直立草本植物。人类吸食大麻历史长达千余年，20世纪30年代中期，美国立法禁止种植大麻，随后许多国家制定政策限种或禁种，阻碍了大麻产业发展。随着对大麻植物研究和认知的深化，自上世纪90年代起，美国和欧盟为代表的发达国家又掀起了大麻研发热潮。
[0003]大麻植物在国际法和多数国家法律体系中被视为毒源植物，主要是由于大麻中含有的四氢大麻酚(THC)具有成瘾性，其对大脑中枢神经系统作用强烈，大麻素成分也正是大麻作为毒品吸食时使人产生幻觉和欣快感的成分。根据THC的含量，大麻可被分为两类：工业大麻(四氢大麻酚<0.3％，不显示精神活性)和娱乐大麻(四氢大麻酚>0.5％，具有明显的精神活性和滥用倾向)。而大麻二酚(CBD)则是工业大麻中提取的重要化合物，通常我们所说的工业大麻，多指的就是CBD，它与影响精神状态的药物效力不相关，也不影响运动机能、记忆或体温。由于其良好的安全性和其不具有精神活性作用，可用于包括炎症、神经退行性疾病、癫痫病、自身免疫性疾病如多发性硬化症、关节炎、精神分裂症和癌症等。
[0004]桑科植物大麻含有数百种化学实体的次生代谢产物，每一类都具有潜在的有趣的生物学特性。已知的大麻酚类化合物就有90多种，除THC和CBD外，其他植物来源的典型的大麻素还有大麻色烯(CBC)、大麻萜酚(CBG)、次大麻二酚(CBDV)和次四氢大麻酚(THCV)等。虽然这些化合物具有相似的化学结构，但它们可以引起不同的药理作用，开发潜力巨大。
[0005]TRP通道即瞬时受体电位通道，涉及多种生理功能，范围从视觉、听觉、味觉的传导，伤害感受和温度感受，到肌肉收缩和血管舒缩控制等。此外，TRP通道是调节肠道蠕动、矿物质吸收、血液循环、膀胱和气道超敏反应、体液平衡，细胞生长和存活的主要参与者，这使得TRP家族成为许多主要疾病如心血管疾病、神经系统退行性疾病、疼痛、癌症等的重要治疗靶点。TRP通道在哺乳动物中有6个亚族，28个成员，其中TRPV1、TRPA1、TRPM8是目前研究的热点。
[0006]TRPM8通道作为冷激活的通道，主要表达在背根和三叉神经节的体感神经元中，可以将被多种化学和物理刺激，比如薄荷醇、磷脂酰肌醇
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4,5
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二磷酸(PIP2)和电压所激活，进而激活细胞信号参与各种各样的生理过程。目前已发现TRPM8作为薄荷醇诱导的急性和偏头痛的主要介质，发挥着至关重要的作用，使其成为冷相关疼痛、慢性疼痛和偏头痛的潜在治疗靶点。另外，TRPM8通道还参与了肠易激综合征、口咽吞咽困难(OD)和慢性咳嗽等过程，因此，TRPM8受体被认为是一个有价值的治疗靶点，可以用于开发相关靶向药物。另外，在癌症的治疗方面，以TRPM8通道为靶点的研究报道也有很多，其在前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌和皮肤癌等方面表现出治疗前景。
[0007]CN101678059A公开了含大麻素的植物提取物(THC、CBD、CBG、CBC THCV、THCA、
CBDV、CBDA)在预防和治疗通过阻断一种或多种TRP通道得到缓解的疾病，例如：神经性疼痛、癌症、炎症等。
[0008]如何获得更多的此类大麻素的类似物，并为药物开发提供新的选择，目前除了从上述提到的含大麻素类的植物中提取物外，尚无其他类似物的报道。

技术实现思路

[0009]本专利技术旨在提供一种大麻素类化合物、其制备方法及应用，以开拓新的大麻素类化合物及其在药物学领域的应用。
[0010]为了实现上述目的，根据本专利技术的一个方面，提供了一种大麻素类化合物(本申请中记为大麻素A)，该大麻素类化合物具有式(I)所示结构：
[0011][0012]根据本专利技术的第二个方面，提供了一种药物，该药物包括有效量的上述式(I)的大麻素类化合物和药物学上可接受的辅料。
[0013]根据本专利技术的第三个方面，提供了上述式(I)的大麻素类化合物在制备用于治疗受益于TRPM8通道抑制作用的疾病的药物中的应用。
[0014]进一步地，受益于TRPM8通道抑制作用的疾病包括慢性疼痛、偏头痛、肠易激综合征、口咽吞咽困难、慢性咳嗽和癌症；优选地，癌症包括前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌和皮肤癌。
[0015]进一步地，药物的给药方式为口服给药、注射给药或经皮给药；优选地，药物的剂型选自胶囊、片剂、口服液、注射剂或透皮吸收剂；优选地，注射剂为静脉注射剂。
[0016]根据本专利技术的第四个方面，提供了上述式(I)的大麻素类化合物的制备方法，该制备方法包括：将大麻二酚溶于有机溶剂中，得到大麻二酚溶液；将大麻二酚溶液置于50～90℃下进行转化，生成式(I)所示的大麻素类化合物。
[0017]进一步地，大麻二酚与有机溶剂的质量体积比为10g：5～10L；优选地，转化的反应温度为70～90℃；优选地，转化的反应时间为48～96h，优选70～85h。
[0018]进一步地，将大麻二酚溶液置于70
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90℃下进行转化，生成式(I)所示的大麻素类化合物包括：将大麻二酚溶液置于70
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90℃下进行转化，得到转化产物；对转化产物进行减压浓缩至干，得到粗品；对粗品进行提纯，得到大麻素类化合物。
[0019]进一步地，采用硅胶柱层析的方法对粗品进行提纯；优选地，硅胶柱层析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合液，更优选地，石油醚和乙酸乙酯的体积比为80:1～10:1。
[0020]进一步地，有机溶剂选自由甲醇、乙醇、异丙醇及乙腈组成的组中的一种或多种。
[0021]应用本专利技术的技术方案，将大麻二酚CBD在特定的温度条件下转化成式(I)结构的大麻素类化合物，通过人工合成的手段获取了该全新结构的大麻素类化合物，并且发现其对TRPM8通道具有选择性抑制作用，为将其进一步开发为潜在的药物提供了理论依据和物
质基础。
附图说明
[0022]构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本专利技术的进一步理解，本专利技术的示意性实施例及其说明用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的不当限定。在附图中：
[0023]图1示出了实施例1中大麻素A的质谱图；
[0024]图2示出了实施例1中的大麻素A的核磁共振氢谱；
[0025]图3示出了实施例1中的大麻素A的核磁共振H
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H COSY谱；
[0026]图4示出了实施例1中的大麻素A的核磁共振HMQC谱。
具体实施方式
[0027]需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本专利技术。
[0028]为了进一步开发新的具有潜在药用价值的大麻素类化合物，本申请避开现有技术中从大麻类植物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种大麻素类化合物，其特征在于，所述大麻素类化合物具有式(I)所示结构：2.一种药物，其特征在于，包括有效量的权利要求1所述的大麻素类化合物和药物学上可接受的辅料。3.权利要求1所述的大麻素类化合物在制备用于治疗受益于TRPM8通道抑制作用的疾病的药物中的应用。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述受益于TRPM8通道抑制作用的疾病包括慢性疼痛、偏头痛、肠易激综合征、口咽吞咽困难、慢性咳嗽和癌症；优选地，所述癌症包括前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌和皮肤癌。5.根据权利要求3或4所述的应用，其特征在于，所述药物的给药方式为口服给药、注射给药或经皮给药；优选地，所述药物的剂型选自胶囊、片剂、口服液、注射剂或透皮吸收剂；优选地，所述注射剂为静脉注射剂。6.权利要求1所述的大麻素类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将大麻二酚溶于有机溶剂中，得到大麻二酚溶液；将所述大麻二酚溶液置于50～90℃下进行转化，生成式(I)所示的所述大麻素类化合物。7...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕久安，赵海龙，童卫民，卢蕾，
申请(专利权)人：北京红惠新医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：