使用靶向STAT6的细胞外囊泡-ASO的方法技术

本公开涉及施用反义寡核苷酸(ASO)的方法，所述ASO包含长度是10至30个核苷酸的连续核苷酸序列，所述连续核苷酸序列与STAT6转录物内的核酸序列互补。在一些方面，所述ASO与细胞外囊泡，例如外泌体缔合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

本公开涉及治疗有需要的受试者的疾病或病状的方法，所述方法包含施用一定剂量的一种或多种靶向stat6转录物(seq id no:1或seq id no:3)的反义寡核苷酸(aso)，其中所述一种或多种aso中的每种aso包含长度是10至30个核苷酸的连续核苷酸序列，所述连续核苷酸序列与所述stat6转录物内的核酸序列互补；并且其中所述剂量中的所述一种或多种aso的量是至少约0.01mg至至少约240mg。在一些方面，所述aso与ev的表面连接。在一些方面，所述aso与所述ev的外表面连接。在本公开的某些方面，细胞外囊泡进一步包含支架蛋白。

技术介绍

1、外泌体是每个真核细胞天然产生的小细胞外囊泡。外泌体包含包裹内部空间(即，内腔)的膜。作为药物递送媒剂，ev(例如，外泌体)作为许多治疗领域中的新治疗形式，提供了优于传统药物递送方法的许多优点。具体地，外泌体具有固有地低免疫原性，甚至当向不同物种施用时也是如此。

2、反义寡核苷酸已经成为在体外或体内调节靶基因表达的有力手段。然而，仍然需要提高aso在体内的稳定性和靶向性。因此，为了更好地实现基于ev本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种预防或治疗有需要的受试者的疾病或病状的方法，所述方法包含向所述受试者施用一定剂量的一种或多种靶向STAT6转录物(SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:3)的反义寡核苷酸(ASO)，

2.一种增加或增强有需要的受试者的免疫应答的方法，所述方法包含向所述受试者施用一定剂量的一种或多种靶向STAT6转录物(SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:3)的反义寡核苷酸(ASO)，

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述ASO是通过一个或多个细胞外囊泡(EV)递送的。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述一种或多种ASO与所述一个或多个E...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种预防或治疗有需要的受试者的疾病或病状的方法，所述方法包含向所述受试者施用一定剂量的一种或多种靶向stat6转录物(seq id no:1或seq id no:3)的反义寡核苷酸(aso)，

2.一种增加或增强有需要的受试者的免疫应答的方法，所述方法包含向所述受试者施用一定剂量的一种或多种靶向stat6转录物(seq id no:1或seq id no:3)的反义寡核苷酸(aso)，

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述aso是通过一个或多个细胞外囊泡(ev)递送的。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述一种或多种aso与所述一个或多个ev缔合。

5.根据权利要求3或4所述的方法，其中至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％或至少约90％的所述一种或多种aso与所述一个或多个ev缔合。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述剂量是至少约0.01mg、至少约0.05mg、至少约0.1mg、至少约0.5mg、至少约1mg、至少约2mg、至少约3mg、至少约4mg、至少约5mg、至少约6mg、至少约7mg、至少约8mg、至少约9mg、至少约10mg、至少约11mg、至少约12mg、至少约13mg、至少约14mg、至少约15mg、至少约16mg、至少约17mg、至少约18mg、至少约19mg、至少约20mg、至少约21mg、至少约22mg、至少约23mg、至少约24mg、至少约25mg、至少约26mg、至少约27mg、至少约28mg、至少约29mg、至少约30mg、至少约35mg、至少约40mg、至少约45mg、至少约50mg、至少约55mg、至少约60mg、至少约65mg、至少约70mg、至少约75mg、至少约80mg、至少约85mg、至少约90mg、至少约95mg、至少约100mg、至少约110mg、至少约120mg、至少约125mg、至少约130mg、至少约140mg、至少约150mg、至少约160mg、至少约170mg、至少约180mg、至少约190mg、至少约200mg、至少约220mg或至少约240mg的所述一种或多种aso。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述剂量是至少约5mg的所述一种或多种aso。

8.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述剂量是至少约15mg的所述一种或多种aso。

9.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述剂量是至少约30mg的所述一种或多种aso。

10.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述剂量是至少约60mg的所述一种或多种aso。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述剂量约每周施用一次、约每两周施用一次、约每三周施用一次或约每四周施用一次。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述剂量在第一个28天周期的约第1天和第15天施用。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述剂量在第二个28天周期的约第1天和第15天施用。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述剂量在第三个28天周期的约第1天施用。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述剂量在所述第三个28天周期后约每56天施用一次。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述连续核苷酸序列与对应于如seq id no:3中所示的核苷酸序列的stat6转录物的核苷酸1至2056或对应于如seq id no:3中所示的核苷酸序列的stat6转录物的核苷酸2059至3963内的核酸序列互补。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述aso是间隙体、混聚物或全聚物。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述aso包含一种或多种核苷类似物。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述核苷类似物中的一种或多种核苷类似物包含2'-o-烷基-rna；2'-o-甲基rna(2'-ome)；2'-烷氧基-rna；2'-o-甲氧基乙基-rna(2'-moe)；2'-氨基-dna；2'-氟-rna；2'-氟-dna；阿拉伯糖核酸(ana)；2'-氟-ana；或双环核苷类似物。

20.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述核苷类似物中的一种或多种核苷类似物是经糖修饰的核苷。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述经糖修饰的核苷是亲和力增强的经2'糖修饰的核苷。

22.根据权利要求18至21中任一项所述的方法，其中所述核苷类似物中的一种或多种核苷类似物包含包括双环糖的核苷。

23.根据权利要求18至21中任一项所述的方法，其中所述核苷类似物中的一种或多种核苷类似物包含lna。

24.根据权利要求18至23中任一项所述的方法，其中核苷酸类似物中的一种或多种核苷酸类似物选自由以下组成的组：限制性乙基核苷(cet)、2',4'-限制性2'-o-甲氧基乙基(cmoe)、α-l-lna、β-d-lna、2'-o,4'-c-亚乙基桥接的核酸(ena)、氨基-lna、氧基-lna、硫代-lna和其任何组合。

25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述aso包含一个或多个5'-甲基-胞嘧啶核碱基。

26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述连续核苷酸序列与以下内的核酸序列互补：(i)5'非翻译区(utr)；(ii)编码区；或(iii)靶转录物的3'utr。

27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述连续核苷酸序列与包含以下的核酸序列互补：(i)seq id no:3的核苷酸1-700；(ii)seq id no:3的核苷酸1000-1500；(iii)seq id no:3的核苷酸1500-2000；(iv)seq id no:3的核苷酸2000-2500；(v)seq idno:3的2500-3000；(vi)seq id no:3的3000-3700，(vii)seq id no:3的核苷酸413-803；(viii)seq id no:3的核苷酸952-1688；(ix)seq id no:3的核苷酸1726-2489；(x)seq idno:3的核苷酸2682-2912；(xi)seq id no:3的2970-3203；(xii)seq id no:3的3331-3561；(xiii)seq id no:3的核苷酸463-753；(xiv)seq id no:3的核苷酸1002-1638；(xv)seq idno:3的核苷酸1776-2439；(xvi)seq id no:3的核苷酸2682-2862；(xvii)seq id no:3的3020-3153；(xviii)seq id no:3的3381-3511；(xix)seq id no:3的核苷酸503-713；(xx)seq id no:3的核苷酸1042-1598；(xxi)seq id no:3的核苷酸1816-2399；(xxii)seq idno:3的核苷酸2722-2822；(xxiii)seq id no:3的3060-3113；或(xxiv)seq id no:3的3421-3471。

28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述连续核苷酸序列与以下内的核酸序列互补：(i)seq id no:3的核苷酸513-703；(ii)seq id no:3的核苷酸1052-1588；(iii)seq id no:3的核苷酸1826-2389；(iv)seq id no:3的核苷酸2732-2812；(v)seq idno:3的3070-3103；或(vi)seq id no:3的3431-3461。

29.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述aso包含选自以下的核酸序列：gaaaggttccgtcgggc(seq id no:144)、ctgagtcgctgaagcgg(seq id no:145)、gcccttgtacttttgcatag(seq id no:193)、gcaagatcccggatt cggtc(seq id no:185)和其任何组合。

30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述连续核苷酸序列包含与选自图1a-1b中的序列的序列互补的核苷酸序列。

31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述连续核苷酸序列与所述靶转录物内的核苷酸序列完全互补。

32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述aso包含选自seq id no:91-193的具有一个或两个错配的核苷酸序列。

33.根据权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述aso具有选自由图1a-1b中的设计组成的组的设计，其中大写字母是经糖修饰的核苷，并且小写字母是dna。

34.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述aso的长度是14至20个核苷酸。

35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述连续核苷酸序列包含一个或多个经修饰的核苷间键。

36.根据权利要求35所述的方法，其中所述一个或多个经修饰的核苷间键是硫代磷酸酯键。

37.根据权利要求35或36所述的方法，其中至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％的核苷间键被修饰。

38.根据权利要求37所述的方法，其中所述aso中的所述核苷间...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·布尔兹因，K·施密特，K·伊科诺米迪斯，B·索伦森，
申请(专利权)人：隆萨销售股份有限公司，
类型：发明
国别省市：