【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物分析，尤其涉及一种氢溴酸伏硫西汀口崩片中遗传毒性杂质的检测方法及其应用。
技术介绍
1、这里的陈述仅提供与本专利技术相关的
技术介绍
，而不必然地构成现有技术。
2、氢溴酸伏硫西汀的主要剂型为口服片剂，用于治疗成人抑郁症。氢溴酸伏硫西汀原料药结构式中具有活泼的仲胺-nh2，与亚硝酸盐在一定条件下(尤其是高温)发生反应，生成具有遗传毒性的警示杂质(亚硝胺杂质)，如下式所示：
3、
4、根据参比制剂(心达悦)说明书，本品最大日服用剂量为20mg，初始剂量和推荐剂量均为10mg，每日1次。根据患者个体反应进行调整，最低可降低至5mg，每日一次，参考ich-m7基因毒性杂质评估和控制指导原则以及ema发布的限度要求，根据400ng/天的限度计算，基因毒性杂质单个杂质的限度应为0.002％(20ppm)。
5、目前各国药典中均未收载亚硝胺杂质的检测方法，专利中也未见亚硝胺杂质的检测方法。在测定亚硝胺杂质时，由于限度较低，氢溴酸伏硫西汀浓度大，且片剂中存在大量的辅料，对其有一定的包裹，造成准确度较低，对测定结果造成非常大的干扰，因此，如何提供一种高效、方便快捷、专属性强、稳定性好、准确度高的检测氢溴酸伏硫西汀口崩片中遗传毒性杂质的方法，以对氢溴酸伏硫西汀进行质量控制，是亟待解决的问题。
技术实现思路
1、针对现有技术存在的不足，本专利技术的目的是提供一种氢溴酸伏硫西汀口崩片中遗传毒性杂质的检测方法及其应用，弥补了亚硝胺杂质在氢溴酸伏
2、为了实现上述目的，本专利技术是通过如下的技术方案来实现：
3、一种氢溴酸伏硫西汀口崩片中遗传毒性杂质的检测方法，包括如下步骤：
4、将磷酸盐缓冲液和甲醇混合，磷酸盐缓冲液与甲醇的体积比为1-20:80-100，得溶剂；
5、将氢溴酸伏硫西汀口崩片研磨后加入所述溶剂中溶解，过滤，得到供试品溶液；
6、然后采用hplc方法对供试品溶液进行检测，得到氢溴酸氟硫西汀口崩片中遗传毒性杂质的含量；
7、所述遗传毒性杂质的结构式，如式(i)所示：
8、
9、专利技术人经过试验发现，亚硝胺杂质的溶解度与稳定性在不同溶剂中均有一定的差异，会对亚硝胺杂质的检出造成较大的干扰，在片剂中，单独使用甲醇无法使其完全崩解，无法全部提取亚硝胺杂质；故需要加入一定水相使片剂崩解用以提取全部的亚硝胺杂质，如使用水-甲醇，水的ph值一般为5.5～7，亚硝胺杂质稳定性较差，影响数据的准确性，故在水相中加入缓冲盐，给水相一个恒定的ph值(约4～4.5)，用以提高亚硝胺杂质的稳定性，提高测定的准确性。以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.36g，加水1000ml)-甲醇(10∶90)(甲醇比例大于60％)作为溶剂时能够完全溶解，以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.36g，加水1000ml)-甲醇(10∶90)(甲醇比例大于80％)作为溶剂时较好，其他比例下均会对结果造成影响，本专利技术通过在溶剂中加入缓冲盐及甲醇，打破溶解度与稳定性的差异，从而提高亚硝胺杂质测定时的稳定性，提高检测的准确性。本专利技术采用hplc方法(液相色谱法)进行检测，操作简单。
10、上述本专利技术的一种或多种实施例取得的有益效果如下：
11、通过本专利技术的检测方法，能够快速有效地检测氢溴酸伏硫西汀口崩片中遗传毒性杂质的含量，使用hplc即可确定遗传毒性杂质的有无及含量多少，本专利技术所述的检测方法结果准确可靠、操作简便、快速、稳定性高、重复性和耐用性好，并且能够有效打破溶解度与稳定性的差异，回收率接近100％，且亚硝胺杂质无显著降解趋势。本专利技术的检测方法弥补了亚硝胺杂质在氢溴酸伏硫西汀口崩片中的检测方法的空缺，可在氢溴酸伏硫西汀药物生产质量控制中进行应用。
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1.一种氢溴酸伏硫西汀口崩片中遗传毒性杂质的检测方法，其特征在于：包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的氢溴酸伏硫西汀口崩片中遗传毒性杂质的检测方法，其特征在于：所述磷酸盐缓冲液的浓度为，以磷酸二氢钾计，其浓度为1.3-1.4g/ml。
3.根据权利要求1所述的氢溴酸伏硫西汀口崩片中遗传毒性杂质的检测方法，其特征在于：所述溶剂中，甲醇的体积百分数为80％-98％，优选为85％-95％，进一步优选为88％-92％，更优选为90％。
4.根据权利要求1所述的氢溴酸伏硫西汀口崩片中遗传毒性杂质的检测方法，其特征在于：氢溴酸伏硫西汀口崩片与溶剂的用量比为700-800:8-12,mg:ml；
5.根据权利要求1所述的氢溴酸伏硫西汀口崩片中遗传毒性杂质的检测方法，其特征在于：液相色谱条件为：流动相A为磷酸盐缓冲液，其中加入质量百分数为0.4-0.6％的三乙胺，且调节其pH值为2-4；
6.根据权利要求5所述的氢溴酸伏硫西汀口崩片中遗传毒性杂质的检测方法，其特征在于：所述流动相A中，三乙胺的质量百分数为0.5％，流动相A的pH值为
7.根据权利要求5所述的氢溴酸伏硫西汀口崩片中遗传毒性杂质的检测方法，其特征在于：液相色谱的色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂。
8.根据权利要求5所述的氢溴酸伏硫西汀口崩片中遗传毒性杂质的检测方法，其特征在于：液相色谱的洗脱方式为梯度洗脱，梯度洗脱程序为：
9.权利要求1-8任一所述的氢溴酸伏硫西汀口崩片中遗传毒性杂质的检测方法在氢溴酸氟硫西汀口崩片质量控制中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：控制氢溴酸伏硫西汀口崩片中遗传毒性杂质的含量在20pp以内。
...【技术特征摘要】
1.一种氢溴酸伏硫西汀口崩片中遗传毒性杂质的检测方法，其特征在于：包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的氢溴酸伏硫西汀口崩片中遗传毒性杂质的检测方法，其特征在于：所述磷酸盐缓冲液的浓度为，以磷酸二氢钾计，其浓度为1.3-1.4g/ml。
3.根据权利要求1所述的氢溴酸伏硫西汀口崩片中遗传毒性杂质的检测方法，其特征在于：所述溶剂中，甲醇的体积百分数为80％-98％，优选为85％-95％，进一步优选为88％-92％，更优选为90％。
4.根据权利要求1所述的氢溴酸伏硫西汀口崩片中遗传毒性杂质的检测方法，其特征在于：氢溴酸伏硫西汀口崩片与溶剂的用量比为700-800:8-12,mg:ml；
5.根据权利要求1所述的氢溴酸伏硫西汀口崩片中遗传毒性杂质的检测方法，其特征在于：液相色谱条件为：流动相a为磷酸盐缓冲液，其中...
【专利技术属性】
技术研发人员：李阳，宋广杰，梁彩丽，刘新，秦晓雨，
申请(专利权)人：山东创新药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：
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