酶降解依赖型结肠定位释药柱塞胶囊及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种ｐＨ、时间、酶降解依赖型结肠定位释药柱塞胶囊及其制备方法，它克服了以往单种释药原理的缺陷，提高结肠定位释药的可靠性和稳定性，并且实现任何一释药原理释药，药物均将迅速释放。它由抗酸胶囊帽、高ｐＨ值溶解胶囊体、可溶蚀／溶解和可被结肠酶酶降解的柱塞以及碱性辅料组成，高ｐＨ值溶解胶囊体前端盖有抗酸胶囊帽，胶囊帽内有可溶蚀／溶解和降解性柱塞盖在胶囊体Ｅ前端，药物和碱性辅料装在胶囊体内。将处方量药物与碱性物质填充于ｐＨ溶解的胶囊体中，装上柱塞，接口处密封，柱塞应该与胶囊口上缘平齐，然后盖上抗酸型胶囊帽，结口处密封。本发明专利技术适合于多种形态的药物，具有通用性。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
，确切地说它是PH、时间、酶降解依赖型结肠定位释药柱塞胶囊及其制备方法。
技术介绍
口服结肠定位释药系统是一类新型释药系统，能将药物选择性地输送到结肠部位并释放。结肠定位释药具有下列优点1、可以定位有针对性的治疗结肠部位局部疾病，增加患病部位的药物浓度，提高疗效，如治疗结肠炎、结肠溃疡等疾病；2、方便临床给药，减轻病人痛苦，提高其顺应性；3、增加药稳定性和有效性，提高生物利用度，特别适合于蛋白多肽类药物，以及在低pH下稳定性差的药物；4、避免药物在胃和小肠的吸收，降低用药剂量、降低毒副作用；5、延缓药物释放时间及药物吸收，达择时用药目的。目前达到结肠定位释药的主要方法原理及缺点pH依赖型设计原理由于pH在回肠末端和结肠中比胃肠道其他区域高，所以采用高pH值条件下溶解的材料制备结肠定位释药系统。该类释药系统的不足在实际中人体的小肠和结肠的pH环境较为相似，且pH存在很大个体差异，而且有炎性的结肠pH值明显降低，结肠部位pH约3～4，易出现不崩解不释药的现象。所以pH值依赖型结肠定位释药系统易受肠道pH值影响，导致体内定位不准确。时间依赖型设计原理药物口服后空腹时胃排空时间约为2小时，制剂在小肠转运时间一般不受剂型或食物摄取与否的影响约为3±1小时，通过控制释放技术制备大约5～6小时时滞的制剂，而达到结肠定位释药的目的。该类释药存在的不足实际中制剂在胃中停留时间受食物和制剂性质的影响很大，而且胃排空的个体差异也很大，转运时间不确定，易导致定位失效。结肠酶降解依赖型设计原理利用结肠中细菌产生的酶对某些材料具有专一的降解性能制成。结肠酶降解型释药系统在结肠的降解速度一般较慢，此系统不适合药物迅速释放，因其释放较慢，易错过最好的结肠吸收部位——升结肠，导致药物生物利用度较低。所以单纯依靠pH、时间或酶解等原理很难较好地实现结肠定位，为增强结肠给药的稳定性和可靠性，本专利技术制备多种原理联合释药的结肠定位释药传递系统，并在体内外研究中得到证明。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种pH、时间、酶降解依赖型结肠定位释药柱塞胶囊及其制备方法。它包括抗酸型胶囊帽A，定时且酶可降解柱塞B，高pH溶解胶囊体E作为药物贮库，内装药物微丸C与碱性微丸D。胶囊体E外包pH溶解材料，pH为7～8，能在胃液或小肠溶液中保持完整，在结肠或回盲部的pH为7～8溶解破裂，释放药物。所述的pH溶解材料包括丙烯酸树脂类。所述的柱塞为果胶、果胶钙、壳聚糖、海藻酸盐、环糊精、直链淀粉、葡聚糖、瓜尔豆胶、硫酸软骨素的柱塞或与其他辅料如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、明胶、阿拉伯胶、卡波姆、乳糖的混合柱塞。溶蚀/溶解型和酶解型辅料之间的比例0～1∶1～0，其目的在于柱塞既可被溶蚀或溶解，又可以被结肠酶专属性降解。所述抗酸胶囊帽，外包抗酸层材料，包括所有肠溶型包衣材料。所述的包衣材料为羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯类、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸盐、丙烯酸树脂类等，或这些高分子以不同比例混合物能抵抗胃酸的作用，排除胃排空差异，在十二指肠以下能溶解。胶囊的制备方法如下，将处方量药物与碱性物质填充于pH溶解的胶囊体中，装上柱塞，接口处密封，柱塞应该与胶囊口上缘平齐，然后盖上抗酸型胶囊帽，结口处密封。碱性物质为碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢钠或碱性物质与其他药用辅料的混合物，与药物的配比为0～1∶1～0，柱塞由低酯果胶和羟丙基甲基纤维素组成，其组成比例为8.5∶1.5，抗酸胶囊帽采用0号普通明胶胶囊帽，外包羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯类。柱塞与胶囊体接口处用8％EC醇溶液密封，套上抗酸胶囊帽后，接口处用HP-50密封。pH、时间、酶降解依赖型结肠定位释药柱塞胶囊释药原理该柱塞胶囊系统由pH、时间、酶降解依赖三重原理释药。释药原理见附图2。1、pH依赖释药原理在胃肠道pH值正常的情况下，可通过pH依赖释药原理达结肠定位释药的目的。体内基本情况抗酸胶囊帽和结肠溶型胶囊壳体在胃中均能抵抗胃酸的影响；胃排空后肠道pH值升高，抗酸胶囊帽溶解，但柱塞关闭了胶囊口，药物不释放。在正常pH值的胃肠道转运过程中，回盲部pH约达到7.8左右，结肠溶胶囊溶解，药物迅速释放，达到结肠定位释药。(见附图1)2、pH-时间依赖释药原理肠道pH值偏低(如pH约3～4的炎性结肠)，小肠转运时间(2～4h)为上限情况下，可通过该释药原理达结肠定位释药的目的。体内基本情况胃排空后抗酸胶囊帽溶解，柱塞遇水形成凝胶，随时间溶蚀或溶解，当3.5～4.5小时后，水进入药物贮库，碱性微丸迅速溶解，药物贮库局部pH升高，结肠溶胶囊体溶解，药物迅速释放。(见附图2)3、pH-酶可降解依赖释药原理肠道pH值偏低，小肠转运时间偏短(低于上限)，结肠细菌正常的情况下，可通过该释药原理达结肠定位释药目的。体内基本情况胃排空后抗酸胶囊帽溶解，柱塞遇水形成凝胶，当达到结肠，结肠中细菌产生的酶降解其柱塞材料—果胶及其衍生物，当柱塞降解完，水进入药物贮库，碱性微丸迅速溶解，药物贮库局部pH升高，结肠溶胶囊体溶解，药物迅速释放。三个原理实现结肠定位释放药物，提高了结肠定位释药的稳定性和可靠性且释药迅速。本专利技术的优点是 1、克服pH、时间、酶解依赖型单种口服结肠定位释药原理的缺陷，提高结肠定位释药的可靠性和稳定性。在一定生理状态下pH、pH-时间、pH-酶降解型释药每种释药原理均可单独或多种同时起效，均可达到结肠定位释药的目的。三种释药原理可看作达到结肠定位释药的三个并联开关，开启任何一开关，均可实现结肠定位释药，所以大提高了结肠定位释药的可靠性和稳定性。该系统能克服结肠定位释药的pH的差异，尤其有炎性的结肠pH值明显降低，造成单纯pH依赖型结肠定位的不准确性；克服单纯时间依赖性结肠定位释药系统由于胃排空时间的差异，造成的结肠定位的失效；克服酶角发型结肠定位释药系统作用缓慢，辅料用量大的缺点。2、克服了普通脉冲柱塞释药缓慢的缺点目前的脉冲塞胶囊，采用乙基纤维素制备的不溶性胶囊壳，其口部装填水凝胶塞组成，当释药系统进入胃肠道后，水凝胶塞吸水膨胀后抛射出去，与囊体分离，药物释放。一方面采用HPMC制备的水凝胶溶蚀塞溶蚀后，在胃肠液进入胶囊体后一段时间内，胶囊口部仍然有凝胶塞的残余物，使药物不易从胶囊中抛射，另一方面由于部分药物位于不溶性胶囊壳的深处，由于胶囊体内溶出介质少且水动力小，药物不能在短时间完全从胶囊内完全释放出来，即使是水溶性非常好地药物在2小时内也只能溶出40％。本装置中通过加入碱性微丸，当水进入胶囊内，碱性微丸迅速溶解，胶囊内局部pH升高，结肠溶胶囊壳体遇高pH溶解，药物迅速释放，显著提高药物的释放速率，且释放完全。3、该系统可方便地通过改变柱塞组成和厚度来改变释药的时间和部位，为临床实现个体化给药提供方便。4、制备工艺简单利于工业化生产可以分别制备囊身、柱塞和药物部分，然后将其“组装”在一起，与包衣型及渗透泵型脉冲制剂相比生产效率高，产品的质量易控制。由于柱塞和药物在胶囊内是分离的，因此可以按照常规制剂工艺将药物制成速释片。在柱塞的制备过程中，由于不合药物，因此不须要考虑改变柱塞处方对药物释放的影响，便于柱塞部分的处方筛选及制备。并且通过硬度对时滞的考察，结果表明相同处方在一定范围内柱塞本文档来自技高网...

【技术保护点】
ｐＨ、时间、酶降解依赖型结肠定位释药柱塞胶囊，其特征在于：它由抗酸胶囊帽、ｐＨ值溶解胶囊体、可溶蚀／溶解和可被结肠酶酶降解的柱塞以及碱性辅料组成，ｐＨ值溶解胶囊体（Ｅ）前端盖有抗酸胶囊帽（Ａ），胶囊帽（Ａ）内有可溶蚀／溶解和降解性柱塞（Ｂ）盖在胶囊体Ｅ前端，药物（Ｃ）和碱性辅料（Ｄ）装在胶囊体（Ｅ）内。

【技术特征摘要】
1.pH、时间、酶降解依赖型结肠定位释药柱塞胶囊，其特征在于它由抗酸胶囊帽、pH值溶解胶囊体、可溶蚀/溶解和可被结肠酶酶降解的柱塞以及碱性辅料组成，pH值溶解胶囊体(E)前端盖有抗酸胶囊帽(A)，胶囊帽(A)内有可溶蚀/溶解和降解性柱塞(B)盖在胶囊体E前端，药物(C)和碱性辅料(D)装在胶囊体(E)内。2.根据权利要求1所述的pH、时间、酶降解依赖型结肠定位释药柱塞胶囊，其特征在于胶囊体E外包pH溶解材料，pH为7～8，能在胃液或小肠溶液中保持完整，在结肠或回盲部的pH为7～8溶解破裂，释放药物。3.根据权利要求2所述的pH、时间、酶降解依赖型结肠定位释药柱寒胶囊，其特征在于所述的pH溶解材料包括丙烯酸树脂类。4.根据权利要求1所述的pH、时间、酶降解依赖型结肠定位释药柱寒胶囊，其特征在于所述的柱塞为果胶、果胶钙、壳聚糖、海藻酸盐、环糊精、直链淀粉、葡聚糖、瓜尔豆胶、硫酸软骨素的柱塞或与其他辅料如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、明胶、阿拉伯胶、卡波姆、乳糖的混合柱塞。5.根据权利要求4所述的pH、时间、酶降解依赖型结肠定位释药柱寒胶囊，其特征在于溶蚀/溶解型和酶解型辅料之间的比例0～1∶1～0，其目的在于柱塞既可被溶蚀或溶解，又可以被结肠酶专属性降解。6.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔福德，李青坡，游剑，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：89[中国|沈阳]