【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物中间体合成，尤其是指一种boc-cys(s-py)-oh的制备方法。
技术介绍
1、盐酸依特卡肽(parsabiv，etelcalcetide)是一种钙敏感受体激动剂，用于治疗成人慢性肾病透析后继发性甲状旁腺功能亢进(shpt)，通过调节体内的钙离子代谢，帮助控制甲状旁腺激素的分泌，从而产生积极的治疗效果，其结构式如下所示：
2、
3、合成盐酸依特卡肽的过程中，boc-cys(s-py)-oh(cas为117310-07-3)是一种关键物料。在目前已报道的boc-cys(s-py)-oh合成方法中，主要杂质是多余的二硫二吡啶和副产物2-巯基吡啶，其中二硫二吡啶如果残留在产品中，将会在后续的固相合成中参与反应，从而产生副产物，影响反应的收率和产品的纯度。部分方法使用醋酸作为反应催化剂，在增加了成本的同时，同样会对后续合成反应造成影响，且在对终产品的质量标准中，需对溶剂中残留醋酸含量进行检测。因此，如何在合成boc-cys(s-py)-oh的过程中提高其纯度，并简化合成步骤，成为了一个亟待解决的问题。
4、现有技术中制备boc-cys(s-py)-oh的方法主要有以下三种：
5、(1)以(boc-cys-oh)2为原料，通过还原反应，得到boc-cys-oh，再和二硫二吡啶反应生成产物；该方法的后处理采用过柱方式纯化，不适合放大和工业化生产，并且原料boc-cys-oh市售较少，价格较高；通过三苯基膦，zrcl4/nabh4等通过还原反应得到产物，其反应复杂，成本高昂
6、
7、(2)以boc-cys-or为原料，通过两步反应得到产品；原料boc-cys-or同样价格较高，且反应得到的中间体boc-cys(s-py)-or是一种油状物，需进行过柱纯化，不适合工业化生产放大；
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9、(3)原料的制备比较复杂，没有市售，同样不适合工业化生产放大。
10、
技术实现思路
1、为解决上述技术问题，本专利技术提供了一种boc-cys(s-py)-oh的制备方法，以半胱氨酸盐酸盐为原料，与二硫二吡啶在有机溶剂中混合得到中间体，中间体与二叔丁基二碳酸酯在溶剂存在下反应，使中间体被叔丁氧羰基保护，得到boc-cys(s-py)-oh粗品，最后使用醇和水的混合溶剂对粗品进行重结晶，得到boc-cys(s-py)-oh成品，为白色固体。
2、本专利技术的主要目的为提供一种boc-cys(s-py)-oh的制备方法，包括以下步骤：
3、步骤s1、将半胱氨酸盐酸盐与二硫二吡啶在有机溶剂中混合，反应结束后浓缩除去有机溶剂，得到中间体；
4、步骤s2、将中间体与二叔丁基二碳酸酯在溶剂存在下反应，得到被叔丁氧羰基保护的中间体，即boc-cys(s-py)-oh粗品；
5、步骤s3、将boc-cys(s-py)-oh粗品在醇类和水的混合溶剂中进行重结晶，得到所述boc-cys(s-py)-oh。
6、本专利技术中涉及的反应过程如下所示：
7、
8、进一步地，步骤s1中，反应温度为0-30℃。
9、优选地，反应温度为20-30℃。
10、进一步地，步骤s1中，还包括对中间体进行打浆纯化的步骤，具体为加入醚类进行抽滤。
11、打浆纯化操作简单，与现有技术中涉及的过柱等纯化方式相比，更适合放大生产。
12、进一步地，所述醚类为甲叔醚或异丙醚。
13、优选地，所述醚类为甲叔醚。
14、进一步地，步骤s1中，所述半胱氨酸盐酸盐与所述二硫二吡啶的摩尔比为1：(1.0-2.0)。
15、进一步地，步骤s2中，所述二叔丁基二碳酸酯与所述中间体的的摩尔比为1：(1.0-2.0)。
16、进一步地，步骤s2中，所述溶剂为四氢呋喃或二氧六环。
17、进一步地，步骤s2中，反应结束后，使用盐酸将ph调整至酸性环境。
18、进一步地，使用盐酸将ph调整至2-3。
19、进一步地，步骤s3中，所述醇类为甲醇、乙醇或异丙醇。
20、优选地，所述醇类为乙醇。
21、进一步地，步骤s3中，所述醇类和水的比例为80-95％。
22、优选地，所述醇类和水的比例为95％。
23、醇类试剂的类型与醇类和水的混合比例对成品的纯度造成影响。
24、进一步地，步骤s3中，所述重结晶的步骤具体为：升温至70-80℃溶清，之后降温至10-15℃，并在该温度下持续搅拌。
25、在本专利技术的一个实施例中，搅拌时间为2小时。
26、进一步地，搅拌完成后，进行抽滤和洗涤，在40-45℃条件下减压干燥，得到boc-cys(s-py)-oh成品。
27、进一步地，所述洗涤进行两次，分别使用乙醇和水的混合物，以及正庚烷。
28、进一步地，所述boc-cys(s-py)-oh成品为白色固体。
29、本专利技术的有益效果：
30、本专利技术提供的方法以廉价易获取的半胱氨酸盐酸盐为原料，通过两步反应得到boc-cys(s-py)-oh，路线简洁，操作简单，以打浆的方式对中间产物进行纯化，无需过柱，省去了繁琐的操作过程，且收率达到85％以上，使用醇类和水的混合溶剂对粗品进行重结晶，产品纯度达到99％以上，避免了反应过程中产生过多的副产物会对后续的固相合成产生影响，适合工业放大生产。
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1.一种Boc-Cys(S-Py)-OH的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S1中，反应温度为0-30℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S1中，还包括对中间体进行打浆纯化的步骤，具体为加入醚类进行抽滤。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述醚类为甲叔醚或异丙醚。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S1中，所述半胱氨酸盐酸盐与所述二硫二吡啶的摩尔比为1：(1.0-2.0)。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S2中，所述二叔丁基二碳酸酯与所述中间体的的摩尔比为1：(1.0-2.0)。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S2中，所述溶剂为四氢呋喃或二氧六环。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S3中，所述醇类为甲醇、乙醇或异丙醇。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S3中，所述醇类和水的比例为80-95％。
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...【技术特征摘要】
1.一种boc-cys(s-py)-oh的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤s1中，反应温度为0-30℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤s1中，还包括对中间体进行打浆纯化的步骤，具体为加入醚类进行抽滤。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述醚类为甲叔醚或异丙醚。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤s1中，所述半胱氨酸盐酸盐与所述二硫二吡啶的摩尔比为1：(1.0-2.0)。
6.根据权利要求1所述的制备方法...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄莉，董玉军，徐德银，李介林，杨斌霞，徐龙芳，余婧岚，
申请(专利权)人：苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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