PI3K抑制剂的结晶形式和盐及其制备方法和使用方法技术

本文提供了化合物I的盐和结晶形式，以及其盐、溶剂合物和盐溶剂合物。本文还提供了包含所述结晶形式的药物组合物，以及所述结晶形式及其组合物的治疗用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

技术介绍

1、磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)包括脂质激酶家族，其催化磷酸转移至磷脂酰肌醇及其衍生物的肌醇环的3-位以产生磷酸肌醇-3-磷酸(pi(3)p)、磷酸肌醇-3,4-二磷酸(pi(3,4)p2)和磷酸肌醇-3,4,5-三磷酸(pi(3,4,5)p3)，其又通过将含有普列克底物蛋白同源物(pleckstrin-homology)、f yve、phox和其他磷脂结合结构域的蛋白质对接成通常在质膜处的多种信号传导复合物而在信号传导级联中充当第二信使(vanhaesebro eck等人,annu.rev.biochem 70:535(2001)；katso等人,annu.re v.cell dev.biol.17:615(2001))。pi3k根据其结构特征和底物特异性分为三类。ia类pi3k是由p110催化亚基和p85调节亚基组成的异二聚体。在哺乳动物中，有三种基因(pik3ca、pik3cb和pik3c d)编码p110催化同工型：p110α、p110β和p110δ。还有三种基因(pi k3r1、pik3r2和pik3r3)分别编码p85α(及其剪接本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种化合物I的结晶形式：

2.如权利要求1所述的结晶形式，其为化合物I的结晶形式。

3.如权利要求1或2所述的结晶形式，其中化合物I是无水的或非溶剂化的。

4.如权利要求1至3中任一项所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案：约9.11±0.2、22.21±0.2和24.99±0.2度2θ。

5.如权利要求4所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案：约9.11±0.2、16.93±0.2、18.70±0.2、22.21±0.2和24.99±0.2度2θ。

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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种化合物i的结晶形式：

2.如权利要求1所述的结晶形式，其为化合物i的结晶形式。

3.如权利要求1或2所述的结晶形式，其中化合物i是无水的或非溶剂化的。

4.如权利要求1至3中任一项所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约9.11±0.2、22.21±0.2和24.99±0.2度2θ。

5.如权利要求4所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约9.11±0.2、16.93±0.2、18.70±0.2、22.21±0.2和24.99±0.2度2θ。

6.如权利要求5所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约9.11±0.2、16.93±0.2、18.70±0.2、20.54±0.2、20.78±0.2、22.21±0.2和24.99±0.2度2θ。

7.如权利要求4至6中任一项所述的结晶形式，其中所述xrpd图案还包括选自以下的至少两个峰：约4.47±0.2、12.45±0.2、14.51±0.2、22.70±0.2和26.54±0.2度2θ。

8.如权利要求4至7中任一项所述的结晶形式，其展现包含表1中的峰的xrpd图案。

9.如权利要求1至8中任一项所述的结晶形式，其为展现基本上类似于图1a的xrpd图案的形式a。

10.如权利要求1至9中任一项所述的结晶形式，其展现包含始于约199℃的吸热峰的差示扫描量热法(dcs)热谱图。

11.如权利要求1至10中任一项所述的结晶形式，其通过热重分析(tga)在约25℃至约160℃之间展现约0.6％的重量百分比损失。

12.如权利要求1所述的结晶形式，其为化合物i的药学上可接受的盐或化合物i的药学上可接受的盐溶剂合物的结晶形式。

13.如权利要求12所述的结晶形式，其为化合物i的药学上可接受的盐的结晶形式，所述药学上可接受的盐选自由以下项组成的组：磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、l-酒石酸盐、柠檬酸盐和琥珀酸盐，或其溶剂合物。

14.如权利要求12或13所述的结晶形式，其为化合物i的磷酸盐或其溶剂合物的结晶形式。

15.如权利要求14所述的结晶形式，其中所述结晶形式是水合物。

16.如权利要求15所述的结晶形式，其中所述水合物是通道水合物。

17.如权利要求12至16中任一项所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约5.33±0.2、15.97±0.2和22.97±0.2度2θ。

18.如权利要求17中任一项所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约5.33±0.2、10.63±0.2、15.97±0.2、20.95±0.2和22.97±0.2度2θ。

19.如权利要求18中任一项所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约5.33±0.2、10.63±0.2、15.97±0.2、20.26±0.2、20.95±0.2、22.71±0.2和22.97±0.2度2θ。

20.如权利要求17至19中任一项所述的结晶形式，其中所述xrpd图案还包括选自以下的至少两个峰：约7.24±0.2、14.94±0.2、18.64±0.2、18.99±0.2和21.34±0.2度2θ。

21.如权利要求14至20中任一项所述的结晶形式，其展现包含表2中的峰的xrpd图案。

22.如权利要求14至21中任一项所述的结晶形式，其为展现基本上类似于图2a的xrpd图案的形式a*。

23.如权利要求14至22中任一项所述的结晶形式，其展现包含在约8.5℃的吸热峰的差示扫描量热法(dcs)热谱图。

24.如权利要求14至22中任一项所述的结晶形式，其展现包含始于约189℃的吸热峰的差示扫描量热法(dcs)热谱图。

25.如权利要求14至24中任一项所述的结晶形式，其通过热重分析(tga)在约34℃至约170℃之间展现约3.75％的重量百分比损失。

26.如权利要求12或13所述的结晶形式，其为化合物i的苯磺酸盐或其溶剂合物的结晶形式。

27.如权利要求26所述的结晶形式，其中化合物i苯磺酸盐是无水的或非溶剂化的。

28.如权利要求26或27所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约7.36±0.2、18.92±0.2和19.54±0.2度2θ。

29.如权利要求28所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约7.36±0.2、14.71±0.2、18.52±0.2、18.92±0.2和19.54±0.2度2θ。

30.如权利要求29所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约7.36±0.2、10.08±0.2、14.71±0.2、18.52±0.2、18.92±0.2、19.54±0.2和21.31±0.2度2θ。

31.如权利要求28至30中任一项所述的结晶形式，其中所述xrpd图案还包括选自以下的至少两个峰：约15.50±0.2、18.23±0.2、22.72±0.2、23.22±0.2和24.63±0.2度2θ。

32.如权利要求26至31中任一项所述的结晶形式，其展现包含表3中的峰的xrpd图案。

33.如权利要求26至32中任一项所述的结晶形式，其为展现基本上类似于图3a的xrpd图案的形式a**。

34.如权利要求26至33中任一项所述的结晶形式，其展现显示在约250℃下分解的差示扫描量热法(dcs)热谱图。

35.如权利要求26至34中任一项所述的结晶形式，其通过热重分析(tga)在约34℃至约190℃之间展现约1.1％的重量百分比损失。

36.如权利要求12或13所述的结晶形式，其为化合物i的马来酸盐或其溶剂合物的结晶形式。

37.如权利要求36所述的结晶形式，其中所述结晶形式是水合物。

38.如权利要求36或37所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约4.78±0.2、7.07±0.2和19.83±0.2度2θ。

39.如权利要求38所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约4.78±0.2、7.07±0.2、12.27±0.2、19.83±0.2和20.84±0.2度2θ。

40.如权利要求39所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约4.78±0.2、7.07±0.2、12.27±0.2、19.83±0.2、20.84±0.2、20.98±0.2和24.35±0.2度2θ。

41.如权利要求38至40中任一项所述的结晶形式，其中所述xrpd图案还包括选自以下的至少两个峰：约18.25±0.2、18.45±0.2、22.88±0.2、23.82±0.2和23.84±0.2度2θ。

42.如权利要求36至41中任一项所述的结晶形式，其展现包含表4中的峰的xrpd图案。

43.如权利要求36至42中任一项所述的结晶形式，其为展现基本上类似于图4a的xrpd图案的形式b*。

44.如权利要求36至43中任一项所述的结晶形式，其展现包含在约10℃的吸热峰的差示扫描量热法(dcs)热谱图。

45.如权利要求36至44中任一项所述的结晶形式，其展现包含始于约166℃的吸热峰的差示扫描量热法(dcs)热谱图。

46.如权利要求36至45中任一项所述的结晶形式，其通过热重分析(tga)在约34℃至约130℃之间展现约1.8％的重量百分比损失。

47.如权利要求12或13所述的结晶形式，其为化合物i的盐酸盐或其溶剂合物的结晶形式。

48.如权利要求47所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约4.83±0.2、7.14±0.2和9.20±0.2度2θ。

49.如权利要求48所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约4.83±0.2、5.38±0.2、7.14±0.2、9.20±0.2和22.78±0.2度2θ。

50.如权利要求48或49所述的结晶形式，其中所述xrpd图案还包括选自以下的至少两个峰：约15.03±0.2、20.32±0.2、21.12±0.2、22.45±0.2、23.57±0.2、24.66±0.2和27.45±0.2度2θ。

51.如权利要求47至50中任一项所述的结晶形式，其展现包含表5中的峰的xrpd图案。

52.如权利要求47至51中任一项所述的结晶形式，其为展现基本上类似于图5a的xrpd图案的形式a-1。

53.如权利要求47所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约7.40±0.2、23.26±0.2和24.21±0.2度2θ。

54.如权利要求53所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约4.48±0.2、7.40±0.2、7.79±0.2、23.26±0.2和24.21±0.2度2θ。

55.如权利要求53或54所述的结晶形式，其中所述xrpd图案还包括选自以下的至少两个峰：约9.73±0.2、10.12±0.2、12.93±0.2、13.96±0.2、16.08±0.2、18.93±0.2、20.79±0.2和22.33±0.2度2θ。

56.如权利要求53至55中任一项所述的结晶形式，其展现包含表6中的峰的xrpd图案。

57.如权利要求53至56中任一项所述的结晶形式，其为展现基本上类似于图6a的xrpd图案的形式b-1。

58.如权利要求12或13所述的结晶形式，其为化合物i的硫酸盐或其溶剂合物的结晶形式。

59.如权利要求58所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约6.95±0.2、9.52±0.2和9.82±0.2度2θ。

60.如权利要求59所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约6.95±0.2、9.52±0.2、9.82±0.2、12.92±0.2和19.46±0.2度2θ。

61.如权利要求59或60中任一项所述的结晶形式，其中所述xrpd图案还包括选自以下的至少两个峰：约13.77±0.2、15.30±0.2、25.63±0.2度2θ。

62.如权利要求58至61中任一项所述的结晶形式，其展现包含表7中的峰的xrpd图案。

63.如权利要求58至62中任一项所述的结晶形式，其为展现基本上类似于图7a的xrpd图案的形式a-2。

64.如权利要求58所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约17.85±0.2、20.29±0.2和24.63±0.2度2θ。

65.如权利要求64所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约17.85±0.2、20.29±0.2、23.26±0.2、24.63±0.2和24.74±0.2度2θ。

66.如权利要求64或65所述的结晶形式，其展现进一步包含选自以下的至少两个峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约8.96±0.2、12.77±0.2、15.31±0.2、16.68±0.2、19.14±0.2、20.95±0.2、20.96±0.2和27.78±0.2度2θ。

67.如权利要求64至66中任一项所述的结晶形式，其展现包含表8中的峰的xrpd图案。

68.如权利要求64至67中任一项所述的结晶形式，其为展现基本上类似于图8a的xrpd图案的形式b-2。

69.如权利要求12或13所述的结晶形式，其为化合物i的甲磺酸盐或其溶剂合物的结晶形式。

70.如权利要求69所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约10.23±0.2、14.18±0.2和18.56±0.2度2θ。

71.如权利要求70所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约5.41±0.2、7.09±0.2、10.23±0.2、14.18±0.2和18.56±0.2度2θ。

72.如权利要求70或71所述的结晶形式，其展现进一步包含选自以下的至少两个峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约3.55±0.2、10.78±0.2、12.45±0.2、18.76±0.2、19.82±0.2、21.89±0.2、22.32±0.2和23.24±0.2度2θ。

73.如权利要求69至72中任一项所述的结晶形式，其展现包含表9中的峰的xrpd图案。

74.如权利要求69至73中任一项所述的结晶形式，其为展现基本上类似于图9a的xrpd图案的形式a-3。

75.如权利要求69所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约4.80±0.2、7.20±0.2和19.93±0.2度2θ。

76.如权利要求75所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约4.80±0.2、7.20±0.2、18.28±0.2、19.93±0.2和21.17±0.2度2θ。

77.如权利要求75或76所述的结晶形式，其展现进一步包含选自以下的至少两个峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约12.43±0.2、14.77±0.2、16.08±0.2、18.56±0.2、22.77±0.2、23.04±0.2、23.86±0.2和24.43±0.2度2θ。

78.如权利要求75至77中任一项所述的结晶形式，其展现包含表10中的峰的xrpd图案。

79.如权利要求75至78中任一项所述的结晶形式，其为展现基本上类似于图10a的xrpd图案的形式b-3。

80.如权利要求69所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约7.09±0.2、16.73±0.2和22.68±0.2度2θ。

81.如权利要求80所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约6.89±0.2、7.09±0.2、16.73±0.2、22.34±0.2和22.68±0.2度2θ。

82.如权利要求80或81所述的结晶形式，其展现进一步包含选自以下的至少两个峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约9.24±0.2、16.02±0.2、16.73±0.2、19.86±0.2、21.29±0.2、21.81±0.2、23.93±0.2、24.54±0.2和27.40±0.2度2θ。

83.如权利要求80至82中任一项所述的结晶形式，其展现包含表11中的峰的xrpd图案。

84.如权利要求80至83中任一项所述的结晶形式，其为展现基本上类似于图11a的xrpd图案的形式c-3。

85.如权利要求12或13所述的结晶形式，其为化合物i的甲苯磺酸盐或其溶剂合物的结晶形式。

86.如权利要求85所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约7.46±0.2、9.99±0.2和19.09±0.2度2θ。

87.如权利要求86所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约7.46±0.2、9.99±0.2、14.89±0.2、19.09±0.2和22.39±0.2度2θ。

88.如权利要求86或87所述的结晶形式，其展现进一步包含选自以下的至少两个峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约10.61±0.2、15.36±0.2、17.64±0.2、18.27±0.2、19.65±0.2、19.97±0.2、23.10±0.2和25.30±0.2度2θ。

89.如权利要求85至88中任一项所述的结晶形式，其展现包含表12中的峰的xrpd图案。

90.如权利要求85至89中任一项所述的结晶形式，其为展现基本上类似于图12a的xrpd图案的形式a-4。

91.如权利要求12或13所述的结晶形式，其为化合物i的富马酸盐或其溶剂合物的结晶形式。

92.如权利要求91所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约18.12±0.2、23.11±0.2和23.59±0.2度2θ。

93.如权利要求92所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约5.31±0.2、18.12±0.2、19.79±0.2、23.11±0.2和23.59±0.2度2θ。

94.如权利要求92或93所述的结晶形式，其展现进一步包含选自以下的至少两个峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约8.50±0.2、9.42±0.2、13.23±0.2、19.12±0.2、21.16±0.2、25.17±0.2、25.68±0.2和28.82±0.2度2θ。

95.如权利要求91至94中任一项所述的结晶形式，其展现包含表13中的峰的xrpd图案。

96.如权利要求91至95中任一项所述的结晶形式，其为展现基本上类似于图13a的xrpd图案的形式a-5。

97.如权利要求36所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约3.99±0.2、23.84±0.2和25.40±0.2度2θ。

98.如权利要求97所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约3.99±0.2、23.70±0.2、23.74±0.2、23.84±0.2和25.40±0.2度2θ。

99.如权利要求97或98所述的结晶形式，其展现进一步包含选自以下的至少两个峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约11.84±0.2、17.48±0.2、18.85±0.2、19.59±0.2、19.97±0.2、22.75±0.2、24.86±0.2和25.97±0.2度2θ。

100.如权利要求97至99中任一项所述的结晶形式，其展现包含表14中的峰的xrpd图案。

101.如权利要求97至100中任一项所述的结晶形式，其为展现基本上类似于图14a的xrpd图案的形式a-6。

102.如权利要求12或13所述的结晶形式，其为化合物i的l-酒石酸盐或其溶剂合物的结晶形式。

103.如权利要求102所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约5.61±0.2、6.93±0.2和19.66±0.2度2θ。

104.如权利要求103所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约5.61±0.2、6.93±0.2、17.51±0.2、19.66±0.2和21.75±0.2度2θ。

105.如权利要求103或104中任一项所述的结晶形式，其展现包含表15中的峰的xrpd图案。

106.如权利要求102至105中任一项所述的结晶形式，其为展现基本上类似于图15a的xrpd图案的形式a-7。

107.如权利要求12或13所述的结晶形式，其为化合物i的柠檬酸盐或其溶剂合物的结晶形式。

108.如权利要求107所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约4.56±0.2、9.15±0.2和12.05±0.2度2θ。

109.如权利要求107或108所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约4.56±0.2、9.15±0.2、12.05±0.2、17.43±0.2和18.63±0.2度2θ。

110.如权利要求108或109所述的结晶形式，其展现进一步包含选自以下的至少两个峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约7.94±0.2、15.77±0.2、18.27±0.2、19.10±0.2、20.23±0.2、20.88±0.2、22.31±0.2和24.02±0.2度2θ。

111.如权利要求107至110中任一项所述的结晶形式，其展现包含表17中的峰的xrpd图案。

112.如权利要求107至111中任一项所述的结晶形式，其为展现基本上类似于图17a的xrpd图案的形式a-8。

113.如权利要求107所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约5.36±0.2、6.85±0.2和20.59±0.2度2θ。

114.如权利要求113所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约5.36±0.2、6.85±0.2、17.81±0.2、20.59±0.2和22.81±0.2度2θ。

115.如权利要求113或114所述的结晶形式，其展现进一步包含选自以下的至少两个峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约16.08±0.2、21.20±0.2、25.81±0.2和27.02±0.2度2θ。

116.如权利要求113至115中任一项所述的结晶形式，其展现包含表18中的峰的xrpd图案。

117.如权利要求113至116中任一项所述的结晶形式，其为展现基本上类似于图18a的xrpd图案的形式b-8。

118.如权利要求12或13所述的结晶形式，其为化合物i的琥珀酸盐或其溶剂合物的结晶形式。

119.如权利要求118所述的结晶形式，其展现包含在以下位置处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图案：约8.73±0.2、20.05±0...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·S·达万，J·A·布莱尔，R·B·佩尔尼，J·L·兰道尔，X·王，M·李，
申请(专利权)人：托特斯医药公司，
类型：发明
国别省市：