治疗异染性脑白质营养不良的方法技术

本文提供了用于在肝细胞中表达转基因的表达组件，其中该转基因编码ARSA多肽。还提供了治疗异染性脑白质营养不良(MLD)的方法。本文进一步提供了用于在有需要的个体中表达ARSA多肽的载体(例如，rAAV载体)、病毒颗粒、药物组合物和试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

本披露涉及提供用于治疗有需要的患者的异染性脑白质营养不良(mld)的方法，这些方法包括向患者的脑脊液(csf)中施用重组腺相关病毒(raav)病毒颗粒，该病毒颗粒包含编码芳基硫酸酯酶a(arsa)的载体。

技术介绍

1、异染性脑白质营养不良(mld)是一种由芳基硫酸酯酶a(arsa)的突变引起的常染色体隐性神经系统变性病症。arsa活性水平的降低导致硫苷酯的毒性蓄积，其特征为中枢和周围神经系统中髓鞘形成细胞(少突胶质细胞和施万细胞)变性。这会导致脱髓鞘、功能障碍、神经元变性和神经炎症(星形胶质细胞增生、小胶质细胞活化)。临床表现主要在神经系统，进而导致智力残疾、情绪和行为问题、运动技能(移动、说话、吞咽)丧失、肌肉功能差以及瘫痪、失明、听力丧失和癫痫发作。

2、目前治疗mld的方法包括自体造血干细胞移植(hsct)和异基因骨髓移植。

技术实现思路

1、在一些方面，本专利技术提供了用于治疗有需要的患者的异染性脑白质营养不良(mld)的方法，这些方法包括向患者的脑脊液(csf)中施用重组腺相关病毒(r本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种重组腺相关病毒(rAAV)颗粒，该重组腺相关病毒(rAAV)颗粒包含(1)rAAV载体，该rAAV载体包含用于表达芳基硫酸酯酶A(ARSA)多肽的表达组件，其中该表达组件包含编码该ARSA多肽的基因，该ARSA多肽可操作地连接至启动子和任选的增强子，以及(2)经修饰的AAV9衣壳蛋白，该经修饰的AAV9衣壳蛋白包含具有SEQ ID NO:10的靶向肽。

2.如权利要求1所述的rAAV颗粒，其中该ARSA多肽包含SEQ ID NO:1。

3.如权利要求1或权利要求2所述的rAAV颗粒，其中该靶向肽在其N-末端和C-末端侧接接头序列。>

4.如权利要...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种重组腺相关病毒(raav)颗粒，该重组腺相关病毒(raav)颗粒包含(1)raav载体，该raav载体包含用于表达芳基硫酸酯酶a(arsa)多肽的表达组件，其中该表达组件包含编码该arsa多肽的基因，该arsa多肽可操作地连接至启动子和任选的增强子，以及(2)经修饰的aav9衣壳蛋白，该经修饰的aav9衣壳蛋白包含具有seq id no:10的靶向肽。

2.如权利要求1所述的raav颗粒，其中该arsa多肽包含seq id no:1。

3.如权利要求1或权利要求2所述的raav颗粒，其中该靶向肽在其n-末端和c-末端侧接接头序列。

4.如权利要求3所述的raav颗粒，其中所组合的靶向肽和接头序列包含seq id no:11。

5.如权利要求1-4中任一项所述的raav颗粒，其中经修饰的衣壳蛋白具有与seq idno:12至少98.5％相同的序列。

6.如权利要求5所述的raav颗粒，其中该经修饰的衣壳蛋白包含含有seq id no:12的序列。

7.如权利要求1-6中任一项所述的raav颗粒，其中该表达组件包含seq id no:2的密码子优化的arsa基因。

8.如权利要求1-7中任一项所述的raav颗粒，其中该raav载体包含seq id no:4的5'aav2 itr和seq id no:5的3'aav2 itr。

9.如权利要求1-8中任一项所述的raav颗粒，其中该表达组件包含含有seq id no:6的cmv增强子元件。

10.如权利要求1-9中任一项所述的raav颗粒，其中该表达组件包含含有seq id no:7的鸡b-肌动蛋白启动子。

11.如权利要求1-10中任一项所述的raav颗粒，其中该raav载体进一步包含wpre元件。

12.如权利要求11所述的raav颗粒，其中该wpre元件包含seq id no:8的序列。

13.如权利要求1-12中任一项所述的raav颗粒，其中该raav载体包含seq id no:16的序列。

14.一种治疗有需要的人类患者的异染性脑白质营养不良(mld)的方法，该方法包括向该患者的脑脊液(csf)中施用包含有效量的如权利要求1-13中任一项所述的重组腺相关病毒(raav)病毒颗粒的组合物。

15.如权利要求14所述的方法，其中经由脑室内(icv)施用而直接将该组合物施用至该患者的csf。

16.如权利要求14所述的方法，其中经由直接脑池(dcm)施用而直接将该组合物施用至该患者的csf。

17.如权利要求14所述的方法，其中利用鞘内微导管(it-cm)而直接将该组合物施用至该患者的csf。

18.如权利要求14-17中任一项所述的方法，其中在该患者的一生中仅施用一次该组合物。

19.如权利要求14-17中任一项所述的方法，其中每年仅向该患者施用一次该组合物。

20.如权利要求14-19中任一项所述的方法，其中所述施用使该患者的arsa活性增加至少5％。

21.如权利要求14-19中任一项所述的方法，其中所述施用使该患者的arsa活性增加至少10％。

22.如权利要求14-19中任一项所述的方法，其中所述施用使该患者的arsa活性增加至少20％。

23.如权利要求14-19中任一项所述的方法，其中所述施用使该患者的arsa活性增加至少30％。

24.如权利要求14-19中任一项所述的方法，其中所述施用使该患者的arsa活性增加至少50％。

25.一种在有需要的个体中增加arsa的表达和/或活性的方法，该方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·拉玛钱德兰，
申请(专利权)人：建新公司，
类型：发明
国别省市：