作为Plk1激酶选择性共价抑制剂的四氢蝶啶酮类衍生物制造技术

本文公开了作为Plk1激酶选择性共价抑制剂的四氢蝶啶酮类衍生物，该衍生物如通式(I)所示，取代基的定义详见说明书；其在保持其对Plk1高抑制活性的同时，提高了其对同家族激酶的选择性，以此提高其对Plk1激酶的靶向性，使得其在作用部位发挥药效的同时，降低药物对其他靶点的影响，减少不良反应事件的发生。同时，与已报道的Plk1激酶抑制剂相比，本申请的Plk1抑制剂具有不同的结合机制，与Plk1形成了共价键。这种新机制可有效克服已有Plk1抑制剂由于靶标结合位点突变而引起的耐药性。同时，这类化合物具有选择性更高、药效持续时间更长等优点。

【技术实现步骤摘要】

本文涉及药物化学技术，尤指作为plk1激酶选择性共价抑制剂的四氢蝶啶酮类衍生物。

技术介绍

1、plk1主要在各种肿瘤中起着促进肿瘤发生的作用，特殊情况下也会抑制肿瘤发生。目前已有多款plk1小分子抑制剂进入到了临床试验阶段，但目前仍未有plk1抑制剂上市。鉴于plk1在细胞周期、细胞增殖、细胞凋亡抑制和促进上皮-间充质转化中的重要作用，plk1是癌症治疗的潜在靶点。通过比较癌组织和正常组织中的plk1含量，发现癌组织中plk1的表达量显著升高，且晚期癌组织中的plk1表达量进一步升高，预示着plk1可能与癌症进展有关。plk1可以抑制肿瘤抑制因子的活性。plk1与肿瘤抑制因子p53相互调节，plk1可以通过多种方法诱导p53的降解。plk1还可以通过磷酸化pten影响期核定位，激活pi3k/akt通路，驱动细胞增殖和糖酵解，而该通路被证明在部分癌细胞中较为重要。plk1还可以稳定致癌基因。plk1可以磷酸化并降解e3连接酶fbw7，从而使得myc家族的蛋白不会被泛素化降解。此外，有研究发现了plk1参与了几种化疗药物的耐药，包括阿霉素、吉西他滨、紫杉醇、本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种新型四氢蝶啶酮衍生物，如通式(I)所示，或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体，或者它们的混合物，或者其药学上可接受的盐：

2.根据权利要求1所述的衍生物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或者它们的混合物、或者其药学上可接受的盐，其中，R5为卤素、未取代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基或被羟基取代的C1-C6烷氧基；

3.根据权利要求1所述的衍生物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或者它们的混合物、或者其药学上可接受的盐，其中：

4.根据权利要求1至3中任一项所述的衍生物、或其互变...

【技术特征摘要】

1.一种新型四氢蝶啶酮衍生物，如通式(i)所示，或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体，或者它们的混合物，或者其药学上可接受的盐：

2.根据权利要求1所述的衍生物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或者它们的混合物、或者其药学上可接受的盐，其中，r5为卤素、未取代c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基或被羟基取代的c1-c6烷氧基；

3.根据权利要求1所述的衍生物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或者它们的混合物、或者其药学上可接受的盐，其中：

4.根据权利要求1至3中任一项所述的衍生物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或者它们的混合物、或者其药学上可接受的盐，其中，r1为氢而r2为c1-c6烷基，优选地，r1为氢而r2为乙基，而且，r1和r2所附接碳原子为r构型。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的衍生物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或者它们的混合物、或者其药学上可接受的盐，其中，r4为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，优选地，r4为甲基。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的衍生物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或者它们的混合物、或者其药学上可接受的盐，其中，r5为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、羟甲氧基、羟乙氧基、羟正丙氧基、羟异丙氧基、羟正丁氧基、羟异丁氧基、羟仲丁氧基或羟叔丁氧基，优选地，r5为甲氧基、2-羟乙氧基、3-羟丙氧基或2-羟丙氧基。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的衍生物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或者它们的混合物、或者其药学上可接受的盐，其中，r6为氢、氯、溴、氟或碘，优选地，r6为氢、氯或氟。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的衍生物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或者它们的混合物、或者其药学上可接受的盐，其中，r3为-y-w；y为单一键(或不存在)、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚乙基氨基、亚丙基氨基、亚丁基氨基、亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚环丁基氨基、亚环戊基氨基、亚环己基氨基、亚氮杂环丁基、亚吡咯烷基或亚哌啶基，w为共价弹头，选自和氰基，其中，ra为氢或卤素，或者ra与rb形成单键，rc和rb各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1-c4烷氧基c1-c4烷基、单c1-c4烷氨基c1-c4烷基、双c1-c4烷氨基c1-c4烷基、和c2-c12杂环烷基，这里，所述c2-c12杂环烷基为环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、二氧杂环戊基、二噻环戊烷基、二氧六环基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢噁唑基、四氢噁唑基、四氢噻唑基、四氢异喹啉基、八氢异喹啉基、十氢异喹啉基、四氢喹啉基、八...

【专利技术属性】
技术研发人员：廖晨钟，李忠堂，金泽芳，何燕，谢周令，张兴龙，孙晓娇，刘振明，王文浩，王芳，栗睿，
申请(专利权)人：润药仁智北京科技有限公司，
类型：发明
国别省市：