【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于纳米生物医学材料领域，涉及一种表面功能化的磷化铁纳米颗粒及包含其的纳米药物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、脑胶质瘤是世界上最常见的成人中枢系统原发恶性肿瘤，发病率约为每年3～6.4/10万人，其中世界卫生组织(who)规定的第iv级胶质母细胞瘤(gbm)发病率约为4.03/10万人，占全部原发恶性中枢神经系统肿瘤的49.1％。目前，脑胶质瘤的标准治疗方案为stupp治疗方案，其结合了手术切除肿瘤、放射治疗与辅助的替莫唑胺(tmz)口服化疗，使胶质母细胞瘤患者的中位生存期增加到16个月。虽然这样的治疗方案可以延长生存时间，但是gbm的总体预后依然不佳，大多数临床数据显示患者的五年生存率仍低于10％。目前，tmz是治疗脑胶质瘤唯一有效的口服化疗药物，但至少50％的患者对tmz没有反应，且近乎全部患者在接受标准治疗后仍会出现肿瘤复发迹象。
2、tmz通过产生重氮甲烷诱导基因组dna中鸟嘌呤和腺嘌呤的特定位点甲基化来诱导细胞周期阻滞和凋亡。研究表明，tmz耐药不是由单一分子事件引起，而是由多个事件引起，目前广泛被认可的是：tmz耐药与dna烷化蛋白和dna修复酶的表达水平有关。其中o6-甲基鸟嘌呤dna甲基转移酶(mgmt)发挥关键作用，肿瘤细胞中过度表达的mgmt可以去除该位点的甲基，修复tmz造成的dna损伤。有研究表明，细胞中谷胱甘肽(gsh)的下调可以抑制wnt/β-catenin信号通路，进而抑制mgmt的表达。
3、另外，tmz在产生重氮甲烷的同时，另一种代谢物5-氨基-咪唑-4-酰
4、磷化铁(fep)是一种成本低廉、综合性能优良的过渡金属磷化物，作为纳米药物具备良好的生物安全性。因非金属磷和过渡金属铁均具备多种价态，fep可实现多价态之间的循环，fe2+可介导芬顿反应形成羟基自由基，fe3+可与还原性物质反应，耗竭细胞中的gsh，下调谷胱甘肽过氧化物酶4(gpx4)的表达并增强脂质过氧化，导致铁死亡增强。
5、外泌体(exosome)是直径大小在30～150nm的一类细胞外囊泡，几乎所有细胞都可以分泌外泌体，外泌体是细胞间信号传递的重要媒介和潜在的药物传递载体。小胶质细胞作为中枢神经系统中的主要免疫细胞，其分泌的外泌体不仅能够通过血脑屏障，还可以通过调节小胶质细胞极化状态改变外泌体内容，以发展出新的治疗策略。用小胶质细胞来源的外泌体包被fep纳米药物，可以跨越血脑屏障，靶向运送至肿瘤组织，提高治疗准确度，减轻对健康组织的伤害。
6、fep纳米颗粒在肿瘤治疗中具有很大的应用潜力，然而，单一的fep纳米颗粒不仅作用单一、低效，且无法抵达病灶。鉴于此，有必要针对脑胶质瘤治疗中存在的问题制备一种表面功能化的fep纳米颗粒，并设计一种优化的仿生型纳米药物。
技术实现思路
1、专利技术要解决的问题
2、本专利技术旨在提供一种表面功能化的磷化铁纳米颗粒，以及包含其的纳米药物，同时提供其制备方法和在肿瘤(尤其是耐药型肿瘤)治疗中的用途，所述磷化铁纳米颗粒经过表面修饰后，不仅具有高效的光热转换能力，还能够显著降低肿瘤细胞中的谷胱甘肽浓度水平和mgmt蛋白表达水平、抑制hprt1蛋白活性，所述纳米药物能够透过血脑屏障，将药物靶向递送至肿瘤组织，减轻对健康组织的伤害。
3、用于解决问题的方案
4、第一方面，本专利技术提供了一种表面功能化的磷化铁纳米颗粒的制备方法，其包括以下步骤：
5、(1)利用磷化铁纳米颗粒和含有巯基以及其他可与铁配位的基团的分子得到表面巯基化的磷化铁纳米颗粒；
6、(2)将步骤(1)得到的表面巯基化的磷化铁纳米颗粒和含有巯基的活性成分反应，即得；
7、其中，所述含有巯基的活性成分为含有巯基的小分子药物或巯基化核酸；优选地，所述含有巯基的小分子药物为6-巯基嘌呤。
8、优选地，所述磷化铁纳米颗粒通过化学气相沉积法或有机溶液相反应制得。
9、优选地，步骤(1)中，所述磷化铁纳米颗粒和含有巯基以及其他可与铁配位的基团的分子通过配位交换作用，得到所述表面巯基化的磷化铁纳米颗粒。
10、优选地，所述含有巯基以及其他可与铁配位的基团的分子为2,3-二巯基丁二酸。
11、优选地，步骤(1)为：将所述含有巯基以及其他可与铁配位的基团的分子的水溶液的ph调至9～11，滴入所述磷化铁纳米颗粒的分散液中，超声或搅拌，离心，洗涤，冻干，即得表面巯基化的磷化铁纳米颗粒。
12、更优选地，所述含有巯基以及其他可与铁配位的基团的分子的水溶液的浓度为10～50mg ml-1，所述磷化铁纳米颗粒的分散液的浓度为1～10mg ml-1。
13、更优选地，所述磷化铁纳米颗粒通过化学气相沉积法制得，所述磷化铁纳米颗粒的分散液中的分散剂为水，或者，所述磷化铁纳米颗粒通过有机溶液相反应制得，所述磷化铁纳米颗粒的分散液中的分散剂为四氢呋喃或氯仿。
14、优选地，步骤(2)中，所述含有巯基的小分子药物为6-巯基嘌呤，所述6-巯基嘌呤被氧化形成二聚体，在惰性气体保护下，与步骤(1)得到的表面巯基化的磷化铁纳米颗粒反应，离心，洗涤，冻干，即得表面功能化的磷化铁纳米颗粒。
15、更优选地，所述6-巯基嘌呤和所述表面巯基化的磷化铁纳米颗粒的质量比为(0.5～1):1，优选1:1。
16、更优选地，所述反应在室温下进行。
17、更优选地，所述反应的时间为24～48h。
18、第二方面，本专利技术提供了一种表面功能化的磷化铁纳米颗粒，其由第一方面中所述的制备方法制得。
19、优选地，所述表面功能化的磷化铁纳米颗粒的尺寸为1～300nm。
20、更优选地，所述磷化铁纳米颗粒通过化学气相沉积法制得，利用所述磷化铁纳米颗粒制得的表面功能化的磷化铁纳米颗粒的尺寸为200～300nm，优选244.01±15.93nm，或者所述磷化铁纳米颗粒通过有机溶液相反应制得，利用所述磷化铁纳米颗粒制得的表面功能化的磷化铁纳米颗粒的尺寸为2～10nm，优选6.46±2.82nm。
21、第三方面，本专利技术提供了一种纳米药物，其由第二方面中所述的表面功能化的磷化铁纳米颗粒以及包被所述表面功能化的磷化铁纳米颗粒的小胶质细胞膜或小胶质细胞外泌体组成。
22、优选地，所述纳米药物为脑靶向纳米药物。
23、优选地，所述小胶质细胞膜或小胶质细胞外泌体来源于原代小胶质细胞或小胶质细胞系bv2、n9、hmc3、hmo6和c8-b4中的一种或几种。
24、优选地，所述纳米药物的尺寸为1～300nm。
25、更优选地，所述磷化铁纳米颗粒通过化学气相沉积法制得，利用所述磷化本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种表面功能化的磷化铁纳米颗粒的制备方法，其包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述磷化铁纳米颗粒通过化学气相沉积法或有机溶液相反应制得。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述磷化铁纳米颗粒和含有巯基以及其他可与铁配位的基团的分子通过配位交换，得到所述表面巯基化的磷化铁纳米颗粒。
4.根据权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述含有巯基以及其他可与铁配位的基团的分子为2,3-二巯基丁二酸。
5.根据权利要求1～4任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)为：将所述含有巯基以及其他可与铁配位的基团的分子的水溶液的pH调至9～11，滴入所述磷化铁纳米颗粒的分散液中，超声或搅拌，离心，洗涤，冻干，即得表面巯基化的磷化铁纳米颗粒；
6.根据权利要求1～5任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述含有巯基的小分子药物为6-巯基嘌呤，所述6-巯基嘌呤被氧化形成二聚体，在惰性气体保护下，与步骤(1)得到的表面巯基化的磷化铁纳米颗粒反应，离心，洗涤，冻
7.一种表面功能化的磷化铁纳米颗粒，其由权利要求1～6任一项所述的制备方法制得；
8.一种纳米药物，其由权利要求7所述的表面功能化的磷化铁纳米颗粒以及包被所述表面功能化的磷化铁纳米颗粒的小胶质细胞膜或小胶质细胞外泌体组成；
9.根据权利要求8所述的纳米药物的制备方法，其包括以下步骤：
10.一种药物组合物，其包含权利要求8所述的纳米药物以及至少一种额外的抗肿瘤药，优选包含权利要求8所述的纳米药物以及一种额外的抗肿瘤药；
11.根据权利要求7所述的表面功能化的磷化铁纳米颗粒、根据权利要求8所述的纳米药物或根据权利要求10所述的药物组合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途；
...【技术特征摘要】
1.一种表面功能化的磷化铁纳米颗粒的制备方法，其包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述磷化铁纳米颗粒通过化学气相沉积法或有机溶液相反应制得。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述磷化铁纳米颗粒和含有巯基以及其他可与铁配位的基团的分子通过配位交换，得到所述表面巯基化的磷化铁纳米颗粒。
4.根据权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述含有巯基以及其他可与铁配位的基团的分子为2,3-二巯基丁二酸。
5.根据权利要求1～4任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)为：将所述含有巯基以及其他可与铁配位的基团的分子的水溶液的ph调至9～11，滴入所述磷化铁纳米颗粒的分散液中，超声或搅拌，离心，洗涤，冻干，即得表面巯基化的磷化铁纳米颗粒；
6.根据权利要求1～5任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)...
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