【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化合物，尤其涉及一种糖基化吡唑姜黄素类衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、癌症是由于机体细胞失去正常调控，过度增殖而引起的恶性疾病，已成为危害人类生命健康的重大杀手，目前癌症治疗仍然是一项艰巨的任务。临床上常用的化疗药物大多存在对实体瘤疗效较低、毒副作用大、易产生耐药性等缺点。因此，开发低毒高效的抗肿瘤药物仍是当今医药研发的重要研究方向之一。
2、姜黄素(curcumin,cur)是从中药姜黄根茎中提取的一种植物多酚，收载于《中华人民共和国药典》，被美国国立癌症研究所(national cancer institute,nci)列入第三代抗癌化学预防药。姜黄素单独或与其他临床抗癌药物联用，对肿瘤细胞表现出较强的抑制作用，而且对自身正常细胞的毒性较小。因此，姜黄素有望成为一种高效低毒的抗癌药物。然而，姜黄素自身结构所带来的稳定性和水溶性差等问题极大地制约了姜黄素的临床应用。为了解决上述问题，以姜黄素为先导化合物，通过对其进行结构修饰和改造，以期提高姜黄素的稳定性、水溶性和生物利用度，这对实现姜黄素的临床应用价值具有十分重要的意义。
技术实现思路
1、针对目前姜黄素在临床使用时存在的体内生理条件下不稳定、水溶性差、以及生物利用度不高等技术问题，本专利技术提供一种糖基化吡唑姜黄素类衍生物及其制备方法和应用。
2、为解决上述技术问题，本专利技术提供的技术方案是：
3、第一方面，本专利技术提供一种糖基化吡唑姜黄素类衍生物，其结构如式
4、
5、其中，r2为β-d-吡喃葡萄糖基、β-d-吡喃半乳糖基、β-d-纤维二糖基或β-d-乳糖基。
6、研究证实，姜黄素分子结构中的双酮结构是导致姜黄素在生理条件下不稳定的关键因素，且经实验证实，通过改造双酮结构可有效地提高其稳定性。
7、基于此，专利技术人将姜黄素的β-二酮结构改造成富电子的五元吡唑氮杂环，设计得到了一种以吡唑姜黄素为母核，并在其酚羟基引入特定寡糖基团的新型化合物，该化合物的水溶性明显优于姜黄素，油水分配系数和药物稳定性得到明显改善，同时还具有优良的抗肿瘤活性，为新型抗肿瘤药物和姜黄素的开发利用提供了新思路，潜在应用价值较高。
8、具体地，r2的结构式如下所示：
9、
10、具体地，所述糖基化吡唑姜黄素类衍生物的结构如下所示：
11、
12、进一步地优选的，所述糖基化吡唑姜黄素类衍生物的结构如下所示：
13、
14、本专利技术通过对吡唑姜黄素的酚羟基进行结构改造，有效增加了改造后化合物的水溶性，改善了化合物的油水分配系数，从而有利于提高血药浓度和生物利用度。同时，上述优选的化合物具有与癌细胞结合的靶向性，可提高对肿瘤细胞的杀伤性，具有较高的临床应用价值。
15、第二方面，本专利技术还提供了上述糖基化吡唑姜黄素类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
16、以姜黄素和水合肼为原料，经环合反应，得式(ⅱ)所示的吡唑姜黄素；
17、式(ⅱ)所示的吡唑姜黄素将羟基保护后，得式(ⅲ)所示的单羟基保护吡唑姜黄素；
18、将式(ⅲ)所示的单羟基保护吡唑姜黄素和糖类化合物进行醚化反应，脱保护，得式(ⅰ)所示的糖基化吡唑姜黄素类衍生物；
19、
20、其中，所述糖类化合物为
21、与现有技术相比，本专利技术提供的糖基化吡唑姜黄素类衍生物的制备方法，合成步骤短，操作简单，反应条件温和，制得的产物纯度高，具有良好的工业化利用价值，推广应用价值较高。
22、进一步地，所述糖基化吡唑姜黄素类衍生物的制备方法，具体包括以下步骤：
23、s1、将姜黄素溶于冰醋酸中，加入水合肼，进行环合反应，薄层色谱监测至反应结束，得式(ⅱ)所示的吡唑姜黄素；
24、s2、将式(ⅱ)所示的吡唑姜黄素和有机碱加入有机溶剂a中，混合均匀，加入tbs羟基保护剂，薄层色谱监测至反应结束，得式(ⅲ)所示的单羟基保护吡唑姜黄素；
25、s3、将式(ⅲ)所示的单羟基保护吡唑姜黄素、无水碳酸钾和四丁基溴化铵加入有机溶剂b中，加入糖类化合物，进行醚化反应，薄层色谱监测至反应结束，得式(ⅳ)所示的化合物；
26、
27、其中，r1为2,3,4,6-四-o-乙酰基-β-d-吡喃葡萄糖基、2,3,4,6-四-o-乙酰基-β-d-吡喃半乳糖基、2,3,6,2’,3’,4’,6’-七-o-乙酰基-β-d-纤维二糖基或2,3,6,2’,3’,4’,6’-七-o-乙酰基-β-d-乳糖基；
28、s4、将式(ⅳ)所示的化合物溶于有机溶剂c中，加入冰醋酸，加入氟化物，进行脱保护反应，薄层色谱监测至反应结束，得中间产物；
29、s5，将中间产物溶于醇溶剂中，加入甲醇钠的醇溶液至体系的ph呈弱碱性，进行脱保护反应，薄层色谱监测至反应结束，调节ph至中性，得式(ⅰ)所示的糖基化吡唑姜黄素类衍生物，具体合成路线如下所示：
30、
31、具体地，所述r1的结构式如下：
32、
33、进一步地，所述糖类化合物的制备方法包括如下步骤：
34、将乙酰化试剂和有机碱混合均匀，升温至100℃～120℃，加入寡糖化合物，保温反应，薄层色谱监测至反应结束，冷却，于-5℃～5℃向反应液中滴加氢溴酸和乙酸的混合溶液，滴加结束后，于20℃～30℃反应2h～5h，得所述糖类化合物；
35、其中，所述寡糖化合物为d-葡萄糖、d-半乳糖、d-纤维二糖或d-乳糖。
36、具体地，上述寡糖化合物的结构式如表1所示：
37、表1寡糖化合物的结构式
38、
39、进一步地，结合上述制备糖类化合物的方法，所述乙酰化试剂为乙酸酐或乙酰氯，所述有机碱为乙酸钠或吡啶。
40、进一步地，结合上述制备糖类化合物的方法，所述有机碱、乙酰化试剂与寡糖化合物的摩尔比为(1～3):(5～15):1。
41、进一步地，结合上述制备糖类化合物的方法，氢溴酸和乙酸的混合溶液中氢溴酸的质量含量为30％～35％。
42、进一步地，结合上述制备糖类化合物的方法，反应结束后，还包括后处理过程：将反应液倒入冰水中，用有机溶剂萃取水相，将萃取相依次用纯化水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液减压浓缩，醇类溶剂重结晶，得所述糖类化合物。
43、结合上述制备糖类化合物的方法，作为本专利技术的一种具体实施方式，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醚；所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
44、进一步地，s1中，所述姜黄素与水合肼的摩尔比为1:(1～10)。
45、进一步地，s1中，所述姜黄素与冰醋酸的摩尔体积比为1mmol:(1～5)ml。
46、进一步地，s1中，所述环合本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种糖基化吡唑姜黄素类衍生物，其特征在于，其结构如式(Ⅰ)所示：
2.如权利要求1所述的糖基化吡唑姜黄素类衍生物，其特征在于，所述糖基化吡唑姜黄素类衍生物的结构如下所示：
3.一种权利要求1或2所述的糖基化吡唑姜黄素类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
4.如权利要求3所述的糖基化吡唑姜黄素类衍生物的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
5.如权利要求3或4所述的糖基化吡唑姜黄素类衍生物的制备方法，其特征在于，所述糖类化合物的制备方法包括如下步骤：
6.如权利要求4所述的糖基化吡唑姜黄素类衍生物的制备方法，其特征在于，S1中，所述姜黄素与水合肼的摩尔比为1:(1～10)；和/或
7.如权利要求4所述的糖基化吡唑姜黄素类衍生物的制备方法，其特征在于，S2中，所述有机碱、TBS羟基保护剂与式(Ⅱ)所示的吡唑姜黄素的摩尔比为(1～4):(0.5～1.5):1；和/或
8.如权利要求4所述的糖基化吡唑姜黄素类衍生物的制备方法，其特征在于，S3中，所述无水碳酸钾、四丁基溴化铵、糖类化合物与
9.如权利要求4所述的糖基化吡唑姜黄素类衍生物的制备方法，其特征在于，S4中，所述冰醋酸、氟化物与式(Ⅳ)所示的化合物的体积摩尔比为(0.02～0.2)mL:(0.5～2)mL:1mmoL；和/或
10.权利要求1或2所述的糖基化吡唑姜黄素类衍生物在制备抗肝癌或肺癌药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种糖基化吡唑姜黄素类衍生物，其特征在于，其结构如式(ⅰ)所示：
2.如权利要求1所述的糖基化吡唑姜黄素类衍生物，其特征在于，所述糖基化吡唑姜黄素类衍生物的结构如下所示：
3.一种权利要求1或2所述的糖基化吡唑姜黄素类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
4.如权利要求3所述的糖基化吡唑姜黄素类衍生物的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
5.如权利要求3或4所述的糖基化吡唑姜黄素类衍生物的制备方法，其特征在于，所述糖类化合物的制备方法包括如下步骤：
6.如权利要求4所述的糖基化吡唑姜黄素类衍生物的制备方法，其特征在于，s1中，所述姜黄素与水合肼的摩尔比为1:(1～10)；和/或
7.如权利要求4所述的糖...
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